編輯推薦：該研究透過從男性抑鬱症患者糞便中分離具有降解睪酮能力的細菌新金色分枝桿菌，透過動物實驗模型證明M. neoaurum與大鼠體內睪酮水平和抑鬱樣行為的關聯。隨後透過全基因組測序和體外實驗證實該細菌中降解睪酮的關鍵酶3β-類固醇脫氫酶，進一步透過動物實驗證實了該酶與大鼠體內睪酮水平和抑鬱樣行為的關聯。
睪酮是一種神經類固醇激素，它的降低是男性抑鬱症的病因之一。正常情況下，睪酮被肝臟代謝並透過膽汁排入腸道後再次被重吸收入血，形成肝腸迴圈。人體腸道中的微生物具有豐富的功能，科學家們也因此把它們稱之為身體“器官”之一。睪酮的肝腸迴圈過程是否能被腸道菌群影響？
2022年2月1日，武漢大學藥學院劉天罡與武漢大學人民醫院李豔、王高華、劉忠純聯合團隊（共同第一作者為李迪博士、劉然副研究員、汪明博士、彭銳博士）在Cell Host & Microbe線上發表題為“3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males”的研究論文，該研究透過從男性抑鬱症患者糞便中分離具有降解睪酮能力的細菌新金色分枝桿菌（Mycobacterium neoaurum），透過動物實驗模型證明M. neoaurum與大鼠體內睪酮水平和抑鬱樣行為的關聯。隨後透過全基因組測序和體外實驗證實該細菌中降解睪酮的關鍵酶3β-類固醇脫氫酶（3β-HSD），進一步透過動物實驗證實了該酶與大鼠體內睪酮水平和抑鬱樣行為的關聯。
圖1. 腸道睪酮降解菌透過降解睪酮導致抑鬱症
作者首先比較了男性抑鬱患者（n=77）與男性非抑鬱人群（n=102）血清睪酮的差異，發現抑鬱患者血清睪酮(312.97±173.18ng/dL;P<0.001)低於非抑鬱患者(549.24±269.16ng/dL)，差異具有統計學意義。有54.55%(42/77)的抑鬱患者存在睪酮缺陷（睪酮低於350ng/dL）；在排除了使用過抗抑鬱藥的抑鬱患者後，睪酮缺陷率為30.00%（9/30）。而睪酮缺陷率在非抑鬱人群中是11.76%(12/102)。
為探究抑鬱患者糞便菌群的睪酮降解能力，作者將抑鬱患者糞便菌群（n=6）與睪酮孵育，發現睪酮在83%（5/6）的抑鬱患者糞便菌群中能降解睪酮，而當非抑鬱患者糞便菌群與睪酮孵育時中沒有觀察到睪酮的降解。進一步將抑鬱患者菌群灌胃至大鼠腸道，LC/MS質譜檢測血清睪酮，發現抑鬱患者腸道菌群能使大鼠血清和腦組織睪酮降低，並出現抑鬱樣行為。
基於此，作者利用以睪酮為唯一碳源的培養基，從抑鬱患者腸道菌群中分離出了能降解睪酮的新金色分枝桿菌（Mycobacterium neoaurum）。該菌灌胃給大鼠後降低了大鼠血清和腦組織睪酮水平，並導致了大鼠抑鬱樣行為。而利用對該菌敏感的紅黴素給予大鼠灌胃後，M. neoaurum灌胃的大鼠並不出現上述表現。
在此基礎上，作者透過全基因組測序找到了M. neoaurum中能降解睪酮的3β-類固醇脫氫酶（3β-HSD）基因序列，並透過體外實驗驗證了該基因表達的酶具有較為高效的睪酮降解能力，能將睪酮轉化為雄烯二酮AD(圖2)。隨後，作者再次透過給大鼠灌胃M. neoaurum，灌胃M. neoaurum後補充睪酮以及灌胃M. neoaurum後補充AD，證實了大鼠的抑鬱樣行為是與睪酮的降低相關，而與AD的增加無關。
圖2. 3β-HSD酶催化睪酮轉化為雄烯二酮（AD）
隨後，作者將該序列匯入到質粒並轉化到大腸桿菌後構建能夠降解睪酮的基因工程大腸桿菌。將這種能表達3β-HSD的大腸桿菌灌胃給大鼠後，能使大鼠血清和腦組織睪酮降低，並出現抑鬱樣行為。該結果說明，腸道中任何能表達3β-HSD或其同工酶的細菌都有導致抑鬱的可能性。
最後，透過熒光定量PCR，作者發現M.neoaurum在抑鬱患者和非抑鬱人群糞便DNA中的比例分別為4.67%和0，而3β-HSD基因在抑鬱患者和非抑鬱人群糞便DNA中的比例分別為42.99%和16.67%，在腸道中含有3β-HSD基因的抑鬱患者和非抑鬱人群中分別有60.87%和29.41%存在3β-HSD基因轉錄。
綜上所述，作者闡述了在部分男性抑鬱症患者中腸道菌與抑鬱發病機制之間的一種聯絡，顯示了針對這型別患者，可以將腸道中睪酮降解菌作為靶點的潛在治療方向。這有利於特定型別的抑鬱症的對因治療，以期望降低居高不下的複發率。事實上，除了抑鬱症以外，睪酮不足還會使男性出現性慾低下，力量下降，記憶力減退，易患骨質疏鬆症和心血管疾病等不良後果。因此，腸道睪酮降解菌的發現具有潛在的更廣泛的臨床意
來源：武漢大學藥學院
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