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立體發散雙金屬協同催化是近年蓬勃發展的手性合成策略。該方法使用一對手性催化劑分別控制新鍵兩端立體構型，能夠一次性構築相鄰手性中心、可達到完全立體發散，最近還實現了動態動力學拆分、軸手性構築、非相鄰手性中心構築等重要轉化。遺憾的是，雙金屬協同催化的理論研究相對落後。這是因為雙催化體系的手性識別高度複雜、中間體/過渡態結構過於龐大、牽扯到眾多微妙的結構形變和難以區分的相互作用。這使得雙金屬催化的計算化學研究面臨計算量、建模難度等方面的重重困難，日前的理論研究也相當侷限。

近日，天津大學黨延峰特聘研究員與加州大學Houk教授共同在J. Am. Chem. Soc. 發表長文，運用量子力學計算研究了銅/鈀、銅/銥不對稱協同催化的分子機制 (圖1)。

圖1. 非天然氨基酸的雙金屬協同催化不對稱合成

作為常用的手性親核中間體，銅亞甲胺葉立德 (Cu-AY) 在雙金屬不對稱催化中應用廣泛、表現甚好，具有突出的優勢和代表性。那麼，為什麼Cu-AY型親核體能夠如此廣泛地適用於各類雙金屬不對稱催化體系？究竟是什麼結構特徵導致了它優異的不對稱誘導能力？這背後的原則是否有可能用於指導未來的催化劑篩選/設計？帶著這些問題，作者重點研究了王春江教授團隊在2017-2018年先後報道的銅/鈀、銅/銥協同催化的非天然氨基酸合成，其氨基酸產物的α-構型取決於Cu-AY物種以哪一面 (Re或Si) 進攻烯丙基絡合物，相應立體控制過渡態的結構在圖2-3中給出。

圖2. 銅/鈀協同催化機理模型

圖3. 銅/銥協同催化機理模型

面對過渡態中眾多微妙而難以區分的結構形變與相互作用，作者探索出了一套由非鍵作用視覺化、能量拆分、物理有機引數、預反應複合物模型等構成的“理論計算組合拳”。實踐表明，這套多維度的立體化學分析能夠很好地區分兩種典型的立體誘導因素——色散作用和空間位阻。作者發現，在這些看似雷同的過渡態中，攜帶α-前手性中心的Cu-AY物種能夠靈活地利用色散/位阻這兩種本質完全不同的效應，實現α-位點的立體控制。

• 色散引力控制：在銅/鈀協同催化中，作者發現Cu-AY物種透過Si面進攻時豐富的色散相互作用控制立體化學。如圖4所示，Si面進攻過渡態CuPd-TS1si和CuPd-TS2si具有更大的色散相互作用能和更高的表面接觸面積，能較好地實現手性識別，造成顯著的Si面選擇性。

•空間位阻控制：在銅/銥協同催化中，作者發現α-立體構型受到位阻的影響 (圖5)。雖然Cu-AY物種同樣偏好Si面進攻，但對有利過渡態CuIr-TS2si和不利過渡態CuIr-TS2re的分析表明，兩者色散引力並沒有明顯區別。事實上，此時起到不對稱誘導的是Re面不利的空間位阻，這是因為π-烯丙基銥物種與Cu-AY Re面的i-Pr基團存在衝突，而Re面進攻也因此不如Si進攻有利。

圖4. 銅/鈀協同催化的過渡態分析

圖5. 銅/銥協同催化的過渡態分析

這些多樣的不對稱誘導機制，究竟是巧合，還是有其深層原因呢？其作用機理是否和Cu-AY物種優異的立體控制存在關聯呢？作者認為，立體誘導的多樣性可能與Cu-AY物種巧妙的結構編排有著密切聯絡。如圖6所示，該Cu-AY物種的Si面存在π-平面芳環結構，能很好地支援色散吸引作用，而Re面則包含一個具有凸出位阻的i-Pr基團，阻礙了該面的進攻。這樣一來，即使有時Si面的色散作用不能起到應有的效果 (如分子表面形狀不匹配時)，Re面的空間位阻仍可造成顯著的立體選擇性，反之亦然。作者也發現，若Si面的手性識別和Re面的空間位阻被同時利用，色散引力和空間位阻可以共同參與立體控制、造成更大選擇性。作者猜想，這些理論可能解釋了各類雙金屬催化體系中Cu-AY物種優異的不對稱誘導能力，也為其化學結構的理解與最佳化提供了思路。

圖6. 銅亞甲胺葉立德物種的結構

綜上，本研究透過量子化學計算與多維度立體化學分析，揭示了銅/鈀、銅/銥雙催化非天然氨基酸不對稱合成的立體誘導機制，探索了亞甲胺葉立德普適性與優異性的可能來源和結構基礎，為複雜協同雙催化體系的立體化學分析提供了方法和思路。

這一成果近日發表在J. Am. Chem. Soc.上，本研究得了到國家自然科學基金面上專案（No. 22073067）等資助，論文通訊作者為天津大學黨延峰特聘研究員與加州大學洛杉磯分校K. N. Houk院士，論文第一作者為天津大學/南開大學聯合培養本科生李勃同學。

Dispersion and Steric Effects on Enantio-/Diastereoselectivities in Synergistic Dual Transition Metal Catalysis

Bo Li, Hui Xu, Yanfeng Dang,* and K. N. Houk*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c12664

導師介紹

Houk

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