由中國醫學科學院北京協和醫學院主辦；中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心、實驗血液學國家重點實驗室、《中華血液學雜誌》雜誌社承辦的第二屆中國血液學科發展大會於2022年1月14日至16日在線上成功召開。本次大會上，中國醫學科學院血液病醫院的楊仁池教授進行了“血友病治療進展”的主題報告，醫脈通將其主要內容整理如下。
楊仁池教授表示，從2014年以後，新型半衰期延長的凝血因子以及雙特異性抗體的問世極大改善了藥物治療血友病的前景，但距理想目標仍有一定距離。目前新治療方法的選擇對患者關節出血的保護效果越來越好，零出血已經是多數患者能夠達到的目標。總體來說目前血友病新型治療的選擇包括半衰期延長的凝血因子、非因子類替代性治療以及基因治療。
新型半衰期延長凝血因子
新型半衰期延長（EHL）的凝血因子的產生主要透過單鏈共價連線、聚乙二醇化以及Fc融合。主要包括VIII、IX因子，而VIII因子（FVIII）因為受到其載體的相關影響，即VWF（血管性假血友病因子）的半衰期為15小時，其半衰期延長效果不夠理想，最長為19小時。而IX因子（FIX）半衰期延長的產品最高可達102小時。國外學者正在嘗試解決VIII因子因VWF影響而致使半衰期較短的問題，嘗試應用144aaXTEN、Fc等，使VIII因子不再依賴VWF，目前其研究仍在進展中。國內未發表的資料顯示，注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白FRSW107 I期試驗的療效和安全性良好，其III期臨床試驗正在進行中。楊仁池教授表示正是因為FRSW107的良好臨床療效以及安全性，國家藥品監督管理局藥品審評中心於2021年12月份接受了其上市申請。
非因子類替代性治療
楊仁池教授表示在正常人的機體內，抗凝和促凝保持著相對平衡，而在血友病患者的體內，由於凝血因子的缺乏，打破了其平衡，使患者更易發生出血。目前治療多數是補充缺乏的凝血因子，糾正凝血問題；而非因子類替代性治療主要包括抗凝血酶、組織因子途徑抑制物、蛋白酶體C抑制劑，是透過基因工程手段和先進技術，抑制抗凝蛋白的功能或降低其活性，可以在較低水平上保持促凝和抗凝的平衡。目前有多種非因子類產品正在進行臨床研究。楊仁池教授表示仍需謹慎考慮非因子類產品的安全性問題。楊仁池教授還透過說明英國和德國對於emicizumab（艾美賽珠）的使用指南不同，闡明瞭由於國內藥物的缺乏以及其尚未納入醫保等原因，艾美賽珠在國內的使用共識仍待進一步研究的情況。
基因治療
基因治療大體上可以分為基因新增以及基因編輯兩大類。基因新增即引入功能性正常的基因複製，以補償或補充突變基因；其常見的運載體包括腺病毒以及慢病毒。基因編輯則是對缺陷基因本身進行原位校正；常見的編輯技術包括鋅指核酸酶（ZFN）以及CRISPR/CAS9。目前血友病的臨床研究多為靶向肝臟的基因治療，其長期結果仍有待觀察，部分患者5-8年預後較好，但仍有部分患者基因治療無效。目前由於其仍缺少長期的隨訪資料，國際上尚無血友病基因治療的批准。
對於基因編輯技術，CRISPR/CAS9是細菌的一種獲得性免疫機制，可“記憶”入侵DNA序列，當宿主二次感染噬菌體時，CAS蛋白靶向結合到相應基因序列，將外源入侵的DNA切斷。但其臨床應用具有限制性因素——脫靶問題，即在對基因進行修復的同時，有可能啟用原癌基因或抑制甚至消除抑癌基因的功能，使患者發生癌變風險。
楊仁池教授表示，目前有關基因治療仍存在許多問題，如安全性問題：包括針對載體的中和抗體，尤其是國內患者可能有50%以上可產生中和抗體、由於藥物靶向肝臟可能會產生肝臟毒性、插入性遺傳毒性即國外有動物實驗證明其可與動物體細胞進行整合等；有效性問題：例如如何持續高效表達等；還有價格過於昂貴等相關問題。
目前血友病B基因臨床試驗正在進行中，目前結果表明療效尚可，其一週內載體衍生FIV水平即可得到提升，其納入的10例患者均有顯著的臨床獲益，目前其多中心正式臨床試驗正在進行，待進一步的長期結果。另外，血友病A的基因治療也在國內積極展開，雖其療效不像FIV一樣顯著，但仍與國外相關研究持平，故其效果有待進一步的研究。
總結
目前對於血友病的臨床治療方法主要包括半衰期延長的凝血因子、非因子類替代性治療（如組織因子途徑抑制物、抗凝血酶）以及基因治療。楊仁池教授表示基於目前研究的結果，國內有望在2-3年內出現新的有效治療藥物的上市。
楊仁池教授
- 主任醫師、博士研究生導師
- 中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）血栓與止血診療中心主任
- 衛生部突貢專家，享受國務院政府特殊津貼
- 亞太血友病工作組指導委員會成員
- 中國醫藥教育協會止血與血栓分會副主任委員
- 中國研究型醫院學會罕見病分會常務理事、血栓與止血專業委員會常務委員
- 中華醫學會血液學分會委員
- 止血與血栓學組副組長
- 中國病理生理學會實驗血液學專業委員會血管生物學組副組長
- 中國罕見血液病工作組組長
- 全國血友病協作組組長
- Haemophila中文版主編、Haemophila、中華血液學雜誌等的編委
- 以第一作者或通訊作者發表SCI收錄論文101篇
- 先後獲得國家科學技術進步獎二等獎、天津市科學技術進步獎一等獎、教育部科技進步二等獎
