如果你對 DNA 奈米科學與技術、生物醫學工程、超分子化學等領域有所關注，那麼對於美國四院院士、美國西北大學國際奈米技術研究所所長教授查德·米爾金 （Chad Mirkin） 所領導的團隊應該並不陌生。
2022 年 1 月 13 日，由來自北京的王順智博士（及 Sangmin Lee 博士、杜競杉博士）擔任共同第一作者，由查德·米爾金教授及合作者莎倫·格羅澤 (Sharon Glotzer）教授擔任共同通訊作者的論文，以《膠體晶體中基於類電子產生的化合價態》（The Emergence of Valency in Colloidal Crystals Through Electron Equivalents）為題發表在 Nature Materials 上[1]。
圖 | 王順智（來源：王順智）
本文是他在西北大學博士期間所做工作。目前，王順智在華盛頓大學大衛·貝克(David Baker) 組從事蛋白質設計相關博後研究。很快他就將完成博後研究回國，將在 2022 年底尋找國內教職，計劃明年秋季入職。
揭示類電子新概念，或可成為製備新材料的新正規化
近年來，DNA 奈米技術是一個蓬勃發展的領域。得益於 DNA 精妙的三維雙螺旋結構（固定的螺距和直徑）、以及序列可編輯性，讓一直以來作為遺傳資訊載體的 DNA 被引入材料學領域，使其在誘導各種超分子材料，比如蛋白質和奈米粒子進行三維有序組裝上，有著其他材料遠遠不及的優勢。
因為有別於傳統原子及分子晶體，這些由奈米粒子組裝成的三維有序陣列材料被稱為膠體晶體，它可用於先進生物材料、光電感測器、鐳射通訊和計算等應用。
儘管自然界中存在大量低對稱性的結構，但是自組裝形成的膠體晶體，往往很難形成低對稱性的結構。
這是因為絕大多數奈米顆粒是各向同性的，這使它們的結構在所有方向上均為一致，並傾向於高度對稱的緊密排列。
此次研究則致力於打破上述對稱性的侷限，並探索和展示了一種新材料設計方法和基本原理，解決了此前領域內的核心問題。
此次王順智和合作者們採取的策略，很大程度上建立在從 2019 年開創的一系列基於類電子（electron equivalents）的工作基礎之上 [2]。
想要了解類電子，先得知道可程式設計原子等價物（programmable atom equivalents，PAEs）。可程式設計原子等價物指的是作為構築單元的 DNA-奈米顆粒複合物，類電子指的是可程式設計原子等價物在特定條件下的表現類似於金屬中的電子雲。電子雲的本質也是一種微觀粒子，是物理和化學中的一個重要概念。
在這些系列研究中，他們使用表面塗有 DNA 的金屬奈米粒子用來製造晶體。
具體來說，王順智利用 DNA 作為可編碼的鍵合材料，並設計了大小兩種奈米粒子，其中較大的粒子可被視作原子等價物，而較小的奈米粒子就像金屬原子晶體中的電子一樣移動。
在類電子這一工作中，王順智和合作者們首次發現在宏觀材料中原子等價物和類電子的二相性，並指出超晶格材料中的構築基元粒子，不必不侷限於單一晶胞中，而是能像經典模型中的電子那樣在金屬中流動。
他表示，該工作創立了類電子這一新概念，亦描述了它在原子等價物膠體晶體中的一系列行為和理論基礎。
不過，他也坦言當時尚未解決的問題是獲知這些膠體晶體的形成過程、以及如何程式設計目標結構。
（來源：Science）
而本次發表在 Nature Materials 的論文，報道了王順智利用類電子控制化合價、從而控制晶體對稱性的方法。
該工作既突破了傳統膠體晶體侷限於高對稱性的突破，也對這一類新型膠體晶體的形成做以系統性解釋。
要知道在化學中，化合價與原子周圍的電子排列有關。它決定著原子能形成的鍵的數量、以及可呈現的幾何形狀。
本次工作顯示，對嫁接到類電子和原子等價物表面的DNA鏈的密度比例做以調整，即可改變基於類電子的價態。
基於此，王順智合成了九種不同的晶體結構，其中三個新的低對稱結晶相均是首次在膠體晶體中被發現，前兩個具有元素類似物即體心四方和高壓鎵相，而第三個三重雙螺旋結構已知沒有天然等價物。
接下來，他使用電子顯微鏡結合分子動力學模擬，去研究類電子與原子等價物的當量比隨價態的變化，以及它們在空間的分佈情況。
（來源：Nature Materials）
在相應條件下，類電子的空間分佈打破了各向同性原子等價物的對稱性，類似於金屬原子周圍的價電子、或是配位點的各向異性分佈，這時就會產生一組明確的配位幾何結構、以及三個新的低對稱結晶相。
（來源：Nature Materials）
最後，王順智發現由於類電子的高度流動性，改變溫度會導致它們在晶格中的排布方式發生變化，從而引起晶體的可逆相變。
概括來說，這一系列研究揭示類電子這一概念，或可成為製備新材料的新正規化。
將對奈米光學和生物計算器件產生潛在影響
問及研究步驟，王順智說：“這裡我試試從一個類比歷史發展的角度回答這個問題。”
原子和電子是物質組成的基本單元，它們很久以前就已經存在，不過直到100多年前才分別被原子核物理學之父歐內斯特·盧瑟福（Ernest Rutherford）、和英國物理學家約瑟夫・約翰・湯姆生（Joseph John Thomson）發現。
自此以後，基於原子和電子的概念和理論不斷髮展，驅動了20世紀基礎物理和化學學科的快速發展，其中美國著名化學家吉爾伯特·劉易斯（Gilbert N. Lewis）最先提出了原子基於電子形成共價化學鍵，從而形成分子和晶體的經典理論，並由此載入大學化學教科書。
與原子間基於共價鍵形成分子不同，在更大的尺度上，分子之間相互作用乃是透過一系列非共價鍵，包括範德華力、靜電力、氫鍵、親疏水作用等。
然而分子間相互作用非常複雜，缺乏統一的理論框架對其進行描述和預測。因此，儘管有序排列的分子、或曰超分子是生活中各種重要材料的基石，但是我們對於如何有效控制分子形成微奈米尺度的新型功能材料、比如各種生物材料和光學器件依然知之甚少。
而本次研究正建立在這一大背景下，並實現了針對程式設計和操控分子形成宏觀材料原理上的突破。
研究中，王順智的第一個設想是，能否設計一種宏觀的類電子，藉此形成奈米尺度的化學鍵，從而用於自組裝形成新的結構和奈米材料。
在該工作裡，他首次提出基於 DNA 程式設計的類電子的空間分佈可被視作一種膠體鍵，且具有化學價鍵的特性，並能指導原子等價物形成晶體。
他說：“這一概念出乎了我們以及眾多領域內科研人員的意料，也是突破性的。”
研究中，一個重要的研究思路是透過類電子和自然界電子性質的類比，相比電子所具有的性質比如機率式空間分佈、流動性、以及鍵合形式等，類電子是否同樣會具有？
與此同時，該工作也並非孤立存在，而是他所創立的類電子系列工作中重要一環。
以下是 4 個由王順智作為第一作者、及共同第一作者所主導的研究工作。
2019 年，他和團隊首次報道了類電子（上文已做介紹）[2]，包括建立“原子-類電子”二相性、類電子的流動性等理論工作。
此後，他和團隊繼續報道了利用類電子製備膠體合金的成果，它們是由類電子與 2-5 種不同尺寸的原子等價物所形成。由此，他合成了不同的膠體合金，包括間隙型合金、取代合金、混合物合金、金屬互化物合金等 [3]。
（來源：JACS）
後續，他們又利用精確合成的小分子模板取代了納米顆粒，合成了具有特定數量 DNA 的類電子，從而為從分子層面精準控制這一新的材料體系建立了紮實的基礎 [4]。
（來源：JACS）
而本次工作首次實現了基於類電子的價態設計，可有效用於製備新的膠體晶體材料，類電子系列工作也變得更加完備。
電子最重要的性質是導電性，王順智認為基於類電子的流動性，有可能設計出類似的體系，並能在宏觀膠體晶體中達到對顆粒的定性導通，甚至於形成膠體半導體作為邏輯閘。這些研究將有可能對量子通訊和計算產生潛在影響。
他表示，類電子導電性是一個潛在的後續研究計劃，將有可能作為自己獨立研究的一個方向。
“迄今為止我最為滿意的選擇”
回顧此次研究，王順智說：“作為實驗科學工作者，我在這一系列工作中得以和從事分子動力學模擬計算的合作者莫妮卡·奧爾維拉·德·拉·克魯茲（Monica Olvera de La Cruz）教授、以及莎倫·格羅澤（Sharon Glotzer）教授及其課題組深度合作。此次合作讓我深切領略到實驗與理論相結合的重要性，也間接促成了我在博士後期間跨出大領域，沒有繼續停留在 DNA 奈米技術領域，而是追隨大衛·貝克教授學習蛋白質的計算設計，打開了一扇新世界的大門。”
王順智是北京人，生於 1991 年。其本科在美國公立研究型大學-北卡萊羅納大學教堂山分校（UNC-Chapel Hill）學習化學專業，從大一開始就接觸到科研工作，並對金屬有機化學產生了濃厚興趣。
他說：“非常感謝林文斌教授和莫里斯·布魯克哈特（Maurice Brookhart）院士，接納我在他們的實驗室工作並給予悉心指導。二位老師為人謙和，為學嚴謹，激發了我對科研的濃厚興趣，也使我獲得了北卡大學本科畢業生的最高榮譽 。”
讀博時，他來到美國西北大學（Northwestern university），導師是查德·米爾金（Chad Mirkin）教授。查德是 DNA 奈米材料和化學領域的一位領袖級科學家，研究團隊中博士後和學生加起來超過 70 人。
博士最後兩年，王順智完成了對於新領域的首次探索：從無機-有機雜合奈米顆粒的合成和表面修飾，轉變到基於 DNA 的材料自組裝研究，即上述類電子系列工作。期間和查德合著了十餘篇第一作者的文章。
如果你聽說過 AlphaFold，那麼對華盛頓大學蛋白設計研究所教授大衛·貝克（David Baker）研發的同類演算法 RoseTTAFold 應該也不陌生。目前，王順智在華盛頓大學大衛·貝克組做博後研究。後者是計算蛋白設計領域的開創者也是兩院院士，指導著 100 多人的研究團隊，在熱門方向的研究中碩果累累，包括蛋白質摺疊預測、蛋白-蛋白相互作用、生物檢測、酶催化、疫苗設計、蛋白材料等。
王順智認為：“從 DNA 領域轉至計算蛋白設計，是我學術道路上第二次重要選擇，也是迄今為止我最為滿意的選擇。雖然一開始有很多計算機程式設計知識和結構生物學知識要補，但我很快學習適應，並提出了多個新課題，當下也已獲得重要突破，下一個新論文即將發表。”
在新的方向中，他充分領略到基礎科學與資訊及數字技術（包括人工智慧與深度學習）相結合，所產生的先進生產力、以及諸多以前從未想象過的創造力。
未來，他希望能建立自己的實驗室，並打算結合 DNA 與計算設計的蛋白質材料，以期在可程式設計自組裝、超分子化學和生物醫學中繼續探索。
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參考：
1. Wang, S., Lee, S., Du, J. S. et al. "The Emergence of Valency in Colloidal Crystals through Electron Equivalents," Nat. Mater. 2022. https://doi.org/10.1038/s41563-021-01170-5.
2. Girard, M., Wang, S., Du, J. S., Das, A. et al. "Particle Analogs of Electrons in Colloidal Crystals," Science 2019, 364, 1174-1178.
3. Wang, S.; et al. "Colloidal Crystal ‘Alloys’," J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 20443-20450.
4. Cheng, H. Wang, S. et al. "Electron Equivalent Valency Through Molecularly Well-defined Multivalent DNA," J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 1752-1757.
