農曆虎年首篇Nature
“TOP大學來了”小編按，2月3日，中國科學院上海巴斯德研究所劉星課題組在《Nature》發表題為“Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves GSDMA and triggers pyroptosis”的研究論文。“TOP資料庫”顯示，這是中國學者在農曆虎年發表的首篇正刊。
揭示新型抗化膿鏈球菌感染免疫應答機制
A族鏈球菌（Group A streptococcus，GAS），又稱化膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes），是自然界廣泛存在的一種強毒力致病菌，可透過宿主面板及呼吸道黏膜感染並引發多種疾病，包括猩紅熱、丹毒、致命壞死性筋膜炎、中毒性休克及膿毒症等[1, 2]。全球每年約有7億人受其感染（50多萬死於中重度感染）。GAS的面板定植及侵襲能力與其分泌的毒力因子密切相關，其中關鍵毒力因子之一是鏈球菌熱原外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB）[3]。GAS感染後臨床嚴重程度與其SpeB表達量呈顯著負相關，但之中具體分子機理尚不清晰。
為探究SpeB在GAS侵襲性感染中功能，研究人員首先利用GAS小鼠面板感染模型，比較野生型及不同毒力因子缺失GAS菌株致病能力。結果顯示，相比於野生型及其它毒力因子缺失菌株感染後出現的嚴重化膿和壞死性病變，SpeB缺失GAS菌株感染後感染部位未觀察明顯面板潰爛且中性粒細胞明顯減少；同時小鼠表現出更嚴重的系統性感染和死亡。利用原代面板角質細胞GAS感染實驗發現，相比於其他菌株，GAS SpeB的缺失使其喪失誘導細胞焦亡樣細胞死亡的功能，並促進其系統性感染。在此基礎上，研究人員利用CRISPR/Cas9全基因組敲除篩選平臺，篩選鑑定出SpeB誘發面板上皮細胞焦亡的關鍵蛋白：GSDMA—炎性細胞死亡（焦亡）關鍵執行者Gasdermins家族成員之一[4, 5]。進一步，研究人員從分子層面詳細解析了SpeB啟用GSDMA機制：1）SpeB特異性剪下GSDMA（而非Gasdermins家族其它成員），產生約27kDa的N-末端片段並誘導細胞焦亡；2）Edman測序和質譜分析發現SpeB切割GSDMA第246位氨基酸；胞內匯入體外純化的GSDMA 1-246aa片段可直接誘導細胞焦亡；3）脂膜試紙條和脂質體結合實驗揭示GSDMA 1-246aa能夠與細胞膜磷脂以及含有相應磷脂的脂質體結合；脂質體洩漏實驗證明GSDMA 1-246aa能夠在特定脂質體上成孔；4）序列比對結果顯示該剪下位點在小鼠Gsdma1中保守；SpeB誘導的Gsdma1切割可誘發小鼠上皮細胞焦亡；5）小鼠GAS感染部位可檢測到Gsdma1剪下；相比於野生型小鼠，Gsdma1的敲除使其對GAS感染更加敏感。
（示意圖繪製：Yu He）
綜上，該研究首次發現並報道面板上皮細胞（KCs，寶船）表達的GSDMA分子（火炮）既作為外源病原感受器識別化膿鏈球菌（GAS，海盜船）毒力因子SpeB（鉤鎖），同時作為免疫效應器在細胞膜上打孔（炮筒），釋放炎性因子（炮火）引起細胞焦亡及面板化膿壞死性病變，以控制病原菌進一步系統性感染。該研究同時揭示了機體免疫防禦應答中的一種新型機制：單一蛋白（GSDMA）同時作為病原菌感受器和宿主效應因子，也為由如化膿鏈球菌等致病菌感染引起的相關疾病的臨床治療提供了新靶點和新思路。
編輯、稽核：大可
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