三陰性乳腺癌是“粉紅殺手”乳腺癌的一種亞型，約佔所有乳腺癌人群的15%。因惡性程度高、復發轉移風險大、缺少精準治療靶點，三陰性乳腺癌又被稱為“最兇”乳腺癌。
今日，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授領銜團隊成功繪製出當前世界上最大規模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，優化了既往分型標準，為三陰性乳腺癌的精準個體化治療提供新方向。
作為三陰性乳腺癌“復旦分型”研究的延續，該研究團隊還針對目前療效最差的兩個三陰性乳腺癌亞型，提出對代謝通路中的關鍵代謝物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙醯-天冬-穀氨酸的合成進行抑制，有望成為此類乳腺癌的精準靶向治療的潛在策略。國際權威期刊《細胞研究》（Cell Research，影響因子25.62）近日刊登了這項重要成果。
三陰性乳腺癌“復旦分型”
突破“無藥可醫”困境
“雌激素受體”“孕激素受體”“HER2”是三種目前乳腺癌治療最具臨床意義的細胞分子，常常作為乳腺癌精準治療的靶點，而三陰性乳腺癌因為這三種細胞分子表達均為陰性而得名。這種“三陰”特性也使得三陰性乳腺癌的治療手段和療效均劣於其他乳腺癌亞型。
為尋求三陰性乳腺癌精準診療策略，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授、江一舟教授領銜團隊開展系列研究，持續攻關，於2019年在國際上率先繪製出全球最大三陰性乳腺癌多組學圖譜，並據此提出三陰性乳腺癌“復旦分型”，將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型；並針對每個亞型鑑定了一些潛在的治療靶點。
在隨即開始的名為“FUTURE（未來）”的“傘形”臨床研究中，研究團隊對前期研究發現進行驗證，透過對不同“復旦分型”精準施治，突破了既往難治性三陰性乳腺癌患者“無藥可醫”的困境，將“無藥可治”的多線治療失敗的復發轉移性三陰性乳腺癌治療有效率從10%提高到29%。
但研究團隊也發現，部分前期鑑定的靶點療效未達預期，比如腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制型療效較差，不良反應較多。因此，研究團隊不斷對這部分療效差的亞型深化研究，嘗試尋找新的治療靶點，為三陰性乳腺癌患者帶來更好的療效。
繪製最大代謝物圖譜
鎖定三陰性乳腺癌“高危”亞型
為確保快速增殖，癌細胞通常較正常細胞需要消耗更多的營養和能量，因此腫瘤細胞代謝呈現與正常細胞明顯不同的特徵，這一特徵也常常成為腫瘤學家們研究的重要方向。
邵志敏教授、江一舟教授團隊嘗試從腫瘤代謝的角度來對三陰性乳腺癌進一步研究，特別是那些療效較差的亞型，以發現更多特異靶點，最佳化三陰性乳腺癌的精準治療策略。
研究團隊首先透過大量資料的綜合分析，發現三陰性乳腺癌的代謝基因特徵在不同樣本中存在顯著差異。多種生物資訊學演算法計算的結果提示，根據代謝基因的差異可以將三陰性乳腺癌分成三個代謝亞型，分別為脂質合成型、糖酵解型以及混合型。每種代謝亞型可採用不同的治療手段，並可能在未來推向臨床。相應研究成果發表於國際著名期刊《細胞代謝》（Cell Metabolism）。
前期關於代謝基因的研究，提示了三陰性乳腺癌具有顯著的代謝紊亂，有進一步深入研究的必要。因此，邵志敏教授、江一舟教授團隊繼續深入挖掘三陰性乳腺癌代謝物的特徵。
透過對330例三陰性乳腺癌樣本和部分配對癌旁組織進行極性代謝組和脂質代謝組的檢測，該團隊最終繪製出當前世界最大規模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，系統性解析了三陰性乳腺癌的代謝組特徵：磷脂和鞘脂等多種脂質顯著上調，糖基化相關代謝物堆積。
代謝特徵與腫瘤基因組的改變密切相關。並且，根據代謝物特徵可將三陰性乳腺癌進一步分成三個型別：鞘脂富集型、氧化代謝物和糖基化代謝物富集型、低代謝紊亂型。代謝物分型與前期代謝基因分型有一定吻合度，優化了“復旦分型”。
研究發現，根據代謝物特徵可以將“復旦分型”中基底樣免疫抑制亞型進一步分為兩種型別。這兩種細分後的亞型預後明顯不同，可以更精準“鎖定”基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌中真正“高危”的患者群體，有助於尋找三陰性乳腺癌新的潛在代謝治療靶點；另一種腔面雄激素受體亞型與鞘脂富集的代謝物亞型重合度較高，具有顯著的神經醯胺類脂質堆積的特徵，可能從中挖掘治療靶點。
代謝通路關鍵物質
有望成精準治療靶點
“腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌是‘FUTURE（未來）’研究中療效較差或副反應比較大的型別，我們希望透過腫瘤代謝視角開展研究，最佳化三陰性乳腺癌診療策略，”江一舟教授表示，“三陰性乳腺癌代謝物圖譜的繪製，為捕捉這類亞型乳腺癌的有效靶點奠定了基礎。”
在對“高危”基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌的研究中，研究團隊發現，N-乙醯-天冬-穀氨酸在穀氨酸代謝網路中發揮重要作用。透過抑制該物質合成，可有效抑制腫瘤的生長。
此外，在對另一種療效較差的腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的代謝研究中，也取得了顯著進展。利用研究團隊建立的類器官平臺和復旦大學附屬腫瘤醫院動物實驗平臺，研究人員透過一系列生物模型證實，靶向鞘氨醇-1-磷酸的合成或可成為針對腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的靶點。
“復旦腫瘤團隊基於三陰性乳腺癌‘復旦分型’的研究已經衍生出諸多分支。腫瘤代謝視角下的相關研究成果有效豐富了三陰性乳腺癌研究的內涵，鞏固了‘臨床問題-科學研究-臨床實踐’的研究閉環。”邵志敏教授說，研究團隊不斷探索為乳腺癌患者提供更精確的治療策略，讓延長更多三陰性乳腺癌患者的生存期不再只是夢想。
作者：唐聞佳 王廣兆
編輯：唐聞佳
圖源：受訪方
