一百年前，科學家們就發現癌症的代謝模式與健康細胞不同；70多年前，抑制癌細胞DNA合成的抗葉酸療法變革了兒童白血病的治療；過去20年裡，科學家們發現了越來越多致癌基因與代謝之間的關聯。然而，靶向癌症代謝的療法開發在過去10年裡的進展有限，只有少數幾款針對癌症代謝的藥物開發成功。在精準腫瘤學發展迅速的今天，如何靶向癌症代謝，開發有效療法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對這一領域的里程碑、最新進展和未來的方向進行了盤點。

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靶向癌症代謝的里程碑

100多年前，德國科學家Otto Warburg觀察到癌細胞的一種獨特的代謝特徵：即使在氧氣充足的條件下，很多腫瘤仍然會利用活躍的糖酵解過程將幾乎所有葡萄糖轉變成乳酸（這也稱為Warburg效應）。雖然這一發現揭示了癌細胞和健康細胞在新陳代謝方面的顯著區別，但是它並沒有帶來有效的抗癌療法，抑制糖酵解的2-脫氧葡萄糖在人體試驗中的效果有限，並且產生不良副作用。

70多年前，美國兒科病理學家西德尼·法伯（Sidney Farber）發現，使用葉酸拮抗劑氨基蝶呤，能夠在急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童患者中誘發完全緩解。他在1948年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的標誌性研究帶來了基於抑制癌細胞核苷酸代謝的化學療法。時至今日，另一款葉酸拮抗劑甲氨蝶呤仍然作為兒童ALL化療的一種成分，與L-天冬醯胺酶聯用，達到90%的治癒率。很多靶向代謝產物的藥物，尤其是靶向核苷酸代謝的藥物，已經獲批用於臨床。

▲西德尼·法伯醫生（圖片來源：丹娜·法伯癌症研究所官網）

近年來，靶向急性髓系白血病（AML）中突變異檸檬酸脫氫酶（IDH）的藥物ivosidenib和enasidenib的獲批成為精準靶向癌症代謝的又一個里程碑，證明靶向代謝的療法可以非常有效。

靶向癌症代謝的理念和需要考量的因素

靶向癌症代謝的理念並不複雜，正常細胞與癌細胞的一個區別在於正常細胞能夠感知營養缺乏並且停止增殖，而癌細胞因為致癌基因的驅動而出現異常生長，它們持續依賴營養供應。從這個角度來說，剝奪營養物質可能在癌細胞中激發細胞死亡。

不過，雖然致癌基因的啟用可能讓腫瘤細胞對不同代謝通路抑制劑敏感，但是這些通路也被免疫細胞使用，而抑制抗腫瘤免疫細胞的新陳代謝可能抵消抑制腫瘤細胞生存帶來的益處。因此，靶向癌症代謝的療法需要在免疫系統正常的環境下進行研究。

在開發靶向癌症代謝的抑制劑時，除了考慮抑制劑的特異性和親和力以外，細胞內酶的濃度也是有效給藥面對的一個挑戰。更高的細胞內酶濃度意味需要更高的藥物濃度才能保證對靶點的完全中和，這帶來更多藥代動力學上的要求。從這個角度來說，PROTAC等靶向蛋白降解技術可以緩解這個問題。

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基於癌症代謝的藥物開發

細胞代謝可以分為葡萄糖、氨基酸、脂質酸、核苷酸、和線粒體代謝這幾大類。每一個類別都有多個藥物靶點正在接受評估。本文將介紹部分已經進入臨床期開發的在研療法。

▲部分處於臨床開發階段的小分子代謝抑制劑（圖片來源：參考資料[1]）

比如，氨基酸中的谷氨醯胺（glutamine）是生物合成中的關鍵性碳元素和氮元素供體。谷氨醯胺可作為氮供體用於合成天冬醯胺、己糖胺、嘌呤和嘧啶。多款靶向谷氨醯胺代謝通路的抑制劑正在開發中，其中由Dracen Pharmaceuticals開發的DRP-104（又名sirpiglenastat）是一款谷氨醯胺拮抗劑，它能夠同時靶向多種谷氨醯胺參與的代謝通路，在臨床前實驗中已經表現可喜的抗癌活性。為了避免抑制健康細胞中的谷氨醯胺代謝產生的副作用，DRP-104被設計成前藥形態，它被腫瘤中富集的酶切割後產生活性，在腫瘤區域性可以產生直接殺傷腫瘤的作用。

▲DRP-104的作用機制（圖片來源：Dracen Pharmaceuticals）

這款在研療法已經被美國FDA授予快速通道資格，用於治療攜帶特定基因突變的非小細胞肺癌經治患者。它目前在臨床試驗中作為單藥或與抗PD-L1抗體Tecentriq聯用，治療晚期實體瘤患者。Dracen去年已經與默沙東達成合作，將在臨床試驗中評估DRP-104與抗PD-1抗體Keytruda聯用的效果。

在脂質代謝方面，腫瘤細胞依賴脂肪酸的從頭合成（de novo synthesis）進行增長和繁殖，因此它們可能對抑制脂肪酸合成酶活性的抑制劑敏感。在脂肪酸的合成過程中，多款合成酶可以成為潛在的藥物靶點。

▲抑制脂肪酸合成的抑制劑和潛在靶點（圖片來源：參考資料[1]）

其中，靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制劑TVB-2640已經進入2期臨床試驗階段。FASN在脂肪酸合成方面具有關鍵性作用，它是人體中唯一能夠將糖代謝物轉化為棕櫚酸酯（palmitate）的代謝酶，這一飽和脂肪酸是生成長鏈、多不飽和脂肪酸的重要構件，它本身還是細胞訊號傳導的重要組成部分。

圖片來源：Sagimet Biosciences公司官網

在臨床前腫瘤模型中，TVB-2640表現出顯著抗癌活性，特別是依賴FASN生存的腫瘤型別，包括乳腺癌、卵巢癌、攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌。

它已經與貝伐珠單抗聯用，在治療高級別星形細胞瘤的2期臨床試驗中，取得積極結果。值得一提的是，歌禮公司已經獲得了TVB-2640在大中華區開發、製造和商業化的獨家權益。去年，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准開展TVB-2640（又名ASC40）聯合貝伐珠單抗治療複發性膠質母細胞瘤（rGBM）患者的3期臨床試驗。

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靶向癌症代謝對腫瘤微環境的影響

綜述指出，實體瘤就像一個小器官，不但包含著癌細胞，還包含著血管、基質細胞、以及支援或者抑制癌細胞生存的免疫細胞。靶向腫瘤細胞代謝的藥物同時也會抑制腫瘤微環境中所有細胞中相同代謝酶的活性。因此，靶向癌細胞代謝的抗癌療法的開發最終需要在免疫功能完備的動物模型中進行，從而評估藥物對抗癌免疫反應的影響。

在這方面，對谷氨醯胺拮抗劑DRP-104前身的研究是一個很好的例子。研究人員發現，抑制谷氨醯胺的合成不但可以直接殺傷癌細胞，而且可以降低髓源性抑制細胞的數目，提高CD8陽性T細胞的抗癌活性。展望未來，綜述作者指出，在藥物設計時，同時考慮癌細胞，和腫瘤微環境中非癌細胞的代謝弱點至關重要。無論研究人員使用哪種策略來靶向癌症代謝，理想的結果是在抑制癌細胞增殖的同時，與其它靶向療法產生協同作用，增強抗癌免疫反應。

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公眾號

參考資料：

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[4] About Cancer Cell Metabolism. Retrieved January 26, 2022, from https://rafaelpharma.com/wp-content/uploads/Rafael-Website-Cancer-Metabolism-Backgrounder-1.pdf

[5] CPI-613 (devimistat): A First-in-Class Therapeutic Agent Targeting Cancer Cell Metabolism. Retrieved January 26, 2022, from https://rafaelpharma.com/wp-content/uploads/Rafael-Pharma_CPI-613%C2%AE-devimistat_Fact-Sheet.pdf

[6] Sidney Farber, MD, A career in cancer research driven by the power of an idea. Retrieved January 26, 2022, from https://www.dana-farber.org/about-us/history-and-milestones/sidney-farber,-md/

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