2019年5月，來自威斯康星-麥迪遜大學的Anna Huttenlocher團隊在國際期刊Blood上發表了題為“Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment”的綜述1，討論了中性粒細胞的極化和可塑性，以及不同表型的中性粒細胞對腫瘤微環境的影響，促進了人們對中性粒細胞在腫瘤發生、發展、轉移過程中作用的理解。
中性粒細胞極化與可塑性
由於中性粒細胞對各種型別的炎症刺激會作出相應的反應，它們具有適應不同的環境的能力，因此在不同的炎症背景下存在不同表型的中性粒細胞群體。2009年，Fridlender等人首次提出了抗腫瘤中性粒細胞和促腫瘤中性粒細胞的命名模式，分別稱為N1和N2。他們發現腫瘤細胞過表達的一種免疫抑制細胞因子轉化生長因子-β (TGF-β)，會使中性粒細胞極化為促腫瘤表型(N2)，因此中性粒細胞的減少導致小鼠模型中腫瘤的生長略有下降。使用TGF-β受體抑制劑SM16來阻斷TGF-β則會導致具有抗腫瘤表型(N1)的中性粒細胞聚集。在這個情況下，中性粒細胞的減少會促進腫瘤的生長。除TGF-β阻斷後N1中性粒細胞極化增加外，N1中性粒細胞極化還被認為是由1型干擾素(IFNs)誘導的。總的來說，這些結果表明了中性粒細胞的極化可能是由腫瘤微環境驅動的。
此外，中性粒細胞本身還可以直接或間接影響腫瘤微環境。作者們首先描述了它們的對腫瘤微環境直接作用，然後進一步深入介紹了促炎型或是抗炎型的中性粒細胞是如何影響腫瘤微環境的。圖一展示了在腫瘤微環境中的中性粒細胞所發揮的不同職能。由於操作原始中性粒細胞的困難性，許多已發表的關於腫瘤浸潤中性粒細胞（TANs）的文獻是在小鼠中進行的研究。然而，本篇作者主要關注了運用人類中性粒細胞的研究，並強調了在這一領域取得進一步進展的必要性。
圖一： 腫瘤微環境中的中性粒細胞以及其職能
中性粒細胞對腫瘤細胞的直接作用：
中性粒細胞在不同情況下既能殺死腫瘤細胞，又能促進腫瘤生長。中性粒細胞直接的細胞毒性殺傷腫瘤細胞的最著名的一個例子是產生ROS(超氧化物和過氧化氫)，但ROS在腫瘤微環境中的機制和作用尚不清楚。有研究表明，ROS介導的細胞殺傷被證明依賴於腫瘤細胞TRPM2的表達，TRPM2是一種H2O2依賴的Ca2+通道，一旦啟用，就會導致鈣離子的大量內流，進而導致細胞的死亡 （圖二）。除ROS外，中性粒細胞還會分泌RNS，如一氧化氮、過氧亞硝酸鹽等，誘導消滅癌細胞。
圖二：TRPM2介導的中性粒細胞細胞殺傷機制2
中性粒細胞也能直接促進腫瘤發展、轉移和血管生成。ROS和RNS的產生不僅透過細胞毒性來直接殺死腫瘤細胞，也可以誘導DNA的氧化損傷和遺傳的不穩定性，因此ROS和RNS也可以有促腫瘤的作用。此外，中性粒細胞釋放的某些酶也可以促進腫瘤的發展、轉移和血管生成，比如髓過氧化物酶（MPO）、中性粒細胞彈性酶（NE）和基質金屬蛋白酶（MMPs）。而且，中性粒細胞通常在感染期間產生中性粒細胞胞外誘捕網（NETs），當它們在腫瘤微環境中釋放時，可以刺激癌細胞的遷移和侵襲。NE和MPO透過調節NETs的產生可以影響腫瘤的發展。
促炎型中性粒細胞的促腫瘤作用：
促炎型的中性粒細胞會招募其他對腫瘤微環境有不同影響的免疫細胞，包括促進腫瘤生長的細胞。腫瘤微環境中的促炎型中性粒細胞會分泌趨化因子，如CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1)和CCL17，分別招募單核細胞和T調節細胞。T調節細胞被廣泛地認為可以抑制其他炎性T細胞群，從而促進腫瘤生長。但是單核細胞的招募在腫瘤進展中的作用尚不清楚，它既可以誘導腫瘤生長也可以抑制腫瘤生長，這取決於腫瘤微環境中的極化狀態。
此外，TANs分泌的細胞因子和生長因子也能促進腫瘤細胞外溢和轉移，比如IL-8。
促炎型中性粒細胞的抗腫瘤作用：
腫瘤微環境中的促炎中性粒細胞也可以透過協調其他免疫細胞的招募和功能來抑制腫瘤的生長。特別地，中性粒細胞能夠向T細胞呈遞抗原，刺激適應性免疫反應和IFN-γ的產生來抑制腫瘤生長。中性粒細胞也可以透過NETs與T細胞相互作用。如前所述，NETs可以促進癌症轉移，但它們也可以透過降低T細胞的啟用閾值來直接啟動T細胞，幫助清除腫瘤細胞。此外，還有研究表明受IFN-γ刺激的中性粒細胞會分泌IL-18來招募並進一步啟用NK細胞來起到抗腫瘤作用。除了透過招募其他免疫細胞來抑制腫瘤生長外，中性粒細胞還能介導抗體依賴的細胞毒性來殺死癌細胞。
中性粒細胞分泌的炎症分子也可以減輕腫瘤負擔。2009年，Fridlender等人發現TNFα在小鼠N1細胞中的表達增加，這種表達被證明可以透過激發中性粒細胞釋放超氧化物來促進腫瘤細胞的死亡。然而，該細胞因子在腫瘤微環境中的作用尚不清楚，其在不同中性粒細胞極化狀態下的作用需要進一步研究。
抗炎型中性粒細胞的抗腫瘤作用：
文獻中很少描寫具有免疫抑制作用的抗炎型中性粒細胞抗腫瘤行為的例子，這可能是由於這一領域的研究很少，而不是抗炎型中性粒細胞缺乏這些功能。有證據表明，中性粒細胞可以調節IL-17的分泌，降低腫瘤生長。中性粒細胞透過ROS誘導氧化應激來抑制生成IL-17的γδ T細胞，這些細胞透過分泌IL-17促進腫瘤生長和轉移。然而最近的另一項研究發現，IL-17-γδ T細胞可以使中性粒細胞極化為免疫抑制表型，反而促進腫瘤的生長。因此，中性粒細胞和這些T細胞在腫瘤微環境中的相互作用非常複雜，需要進一步的研究。
抗炎型中性粒細胞的促腫瘤作用：
抗炎型中性粒細胞在癌症中具有免疫抑制作用，主要是透過抑制腫瘤微環境中其他免疫細胞的招募，來促進腫瘤生長。特別地，中性粒細胞可以釋放ROS,以及精氨酸酶1等酶，這些酶可以抑制T細胞對腫瘤微環境的反應。有趣的是，癌細胞分泌的IL-8可以誘導中性粒細胞向腫瘤微環境釋放精氨酸酶，降解細胞外精氨酸，而這種氨基酸是T細胞啟用和增殖所必需的，因此這類中性粒細胞抑會制T細胞的反應。中性粒細胞還可透過MPO、過氧化氫的釋放和細胞膜上CXCR4的表達抑制NK細胞活性。此外，中性粒細胞透過TNFα和一氧化氮的接觸依賴機制能夠誘導腫瘤環境中的CD-8+ T細胞凋亡從而抑制免疫反應，最終促進腫瘤的生長。
總而言之，最近的研究高度突出了理解中性粒細胞生物學在腫瘤微環境中的複雜性和重要性。透過對腫瘤微環境組分或是其他免疫細胞的調節，中性粒細胞既有促腫瘤功能，也有抑腫瘤功能。然而，在理解這些不同的中性粒細胞群體之間的相關性，以及它們是否表現為亞型、或表現為中性粒細胞表型是隨時間動態可塑的變化方面仍然所知甚少。識別中性粒細胞的表面標記物，以便在時間和空間上跟蹤腫瘤微環境中的中性粒細胞，能夠促進對人類中不同中性粒細胞群體的瞭解。並且基於細胞表面標記物的發現，某些中性粒細胞表型可以被靶向治療，從而提高癌症患者免疫療法應用的成功率和治療效果。
2017年12月，來自瑞士洛桑聯邦理工學院的Etienne Meylan團隊在Cell Reports期刊上發表了名為“Neutrophils and Snail Orchestrate the Establishment of a Pro-tumor Microenvironment in Lung Cancer”的文章3，利用小鼠肺癌模型，他們發現中性粒細胞的減少對肺腫瘤微環境造成了巨大的重建，T細胞開始“湧進”腫瘤中，使得腫瘤對抗PD-L1免疫療法變得敏感。並且中性粒細胞會促進腫瘤細胞分泌Snail蛋白，來抵抗藥物、並促進腫瘤的復發和轉移，同時Snail還可以促進中性粒細胞的浸潤，形成惡性迴圈，維持了支援腫瘤生長的微環境。
