免疫性血栓性血小板減少性紫癜(iTTP)是一種危及生命的血栓性微血管病(TMA)，由自身抗體導致ADAMTS13活性嚴重缺乏引起。以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害（如腎臟、中樞神經系統等）為特徵。在得到有效治療之前，病死率超過90%。隨著血漿置換(PE)的臨床應用，預後大大改觀，病死率降至10～20%。但仍有至少30%的患者在首次治療後復發。目前iTTP的管理包括血漿置換、皮質類固醇免疫抑制和利妥昔單抗（抗CD20抗體）。
Caplacizumab是最近推出的抗VWF奈米抗體，有助於更快的緩解，降低發病率和死亡率。利妥昔單抗可降低復發風險，但仍在15%的病例中未能使ADAMTS13活性正常化。復發或難治性iTTP的治療仍然是一個挑戰。這些患者接受額外週期的利妥昔單抗、第二代抗CD20單抗、硼替佐米、環孢素、環磷醯胺或脾切除術。2022年2月4日，在blood advances上發表了一篇文章，首次報道了Daratumumab治療iTTP，使得2例患者ADAMTS13活性快速完全緩解，ADAMTS13抑制消失。1例患者為頻繁複發的iTTP，另1例患者為原發性難治性iTTP。
病例資料
病例一：
患者，男，32歲，2014年因抑制性自身抗體導致首次iTTP發作伴重度ADAMTS13缺乏(＜5%)，給予PE和皮質類固醇治療成功。首次和第二次復發分別發生在初次發作後20個月和54個月。透過PE和皮質類固醇達到緩解，同時在首次復發後給予利妥昔單抗4次(375 mg/m2)，ADAMTS13活性>90%直至下一次復發。第3次復發發生在另外20個月後（表1；圖1A）。除PE和皮質類固醇外，患者還接受Caplacizumab治療，並再接受4次利妥昔單抗給藥(375 mg/m2)。儘管達到了臨床緩解，但在隨後的4個月內，嚴重的ADAMTS13缺乏和抑制物依然持續存在。考慮到該疾病臨床復發的高風險，研究者決定每週一次輸注4次Daratumumab。
病例二：
患者，女，31歲，第2次妊娠第38周時診斷為急性TMA。懷疑HELLP（溶血、肝酶升高、血小板低）綜合徵，行剖宮產術，但TMA的實驗室體徵和症狀持續存在。檢測到抑制物存在導致的重度ADAMTS13缺乏(＜5%)證實了iTTP（表1；圖1B）。研究者開始給予患者PE和皮質類固醇治療。血小板計數升高至50×109/L，但未恢復正常，直至PE第14天新增Caplacizumab，以及到第29天，已給予4劑利妥昔單抗(375 mg/m2)。由於患者希望哺乳而暫停給藥。儘管記錄到B細胞耗竭，但ADAMTS13未能改善，必須繼續使用Caplacizumab以預防臨床復發。之後，研究者決定每週一次輸注6次Daratumumab。
表1 iTTP急性發作的患者特徵和包括Daratumumab在內的治療
圖1 抗CD38抗體Daratumumab治療iTTP。2例患者從住院至最近一次隨訪的臨床病程和選擇的實驗室引數。以高劑量皮質類固醇開始治療，然後逐漸減量。在患者2中，Caplacizumab的每日給藥在90天后減少至隔日一次。(A)患者1複發性iTTP；顯示了其最近iTTP復發的過程。(B)患者2為難治性iTTP首次發作。紅線表示ADAMTS13抑制物的滴度（Bethesda單位[BU]/mL；截斷為2）；藍線表示ADAMTS13活性(%)；灰線表示血小板計數（×109/L)。
病例討論
在上述兩例患者中，Daratumumab（一種獲批用於治療多發性骨髓瘤的抗CD38抗體）給藥可快速清除ADAMTS13抑制物並恢復正常的ADAMTS13活性（圖1）。在患者1中，研究者觀察到首次輸注後1周抑制物消失和ADAMTS13活性正常化。Daratumumab治療完成後14周，患者的ADAMTS13臨床完全緩解正在進行中。在患者2中，在第二次輸注後1周觀察到ADAMTS13部分緩解（活性增加至25%），並在2周後觀察到ADAMTS13完全緩解。Caplacizumab在121天后停藥。Daratumumab治療完成後10周，患者的ADAMTS13臨床完全緩解仍在進行中。
由於Daratumumab具有良好的安全性特徵，因此選擇Daratumumab作為漿細胞靶向治療，而不是硼替佐米等其他選擇。在這兩例患者中觀察到Daratumumab確實耐受良好，僅在首次輸注期間，患者1發生1級不良反應（輕度胸部壓迫），患者2發生2級反應（潮紅、聲嘶、噁心）。
儘管既往接受過治療，但研究者推測Daratumumab的這種反應是由於Daratumumab耗竭了產生致病性ADAMTS13抗體的CD381細胞（通常是漿細胞和大多數血漿原始細胞），並可能具有額外的免疫調節活性。這是基於以下證據：在2例患者中觀察到的利妥昔單抗應用後30天的重度ADAMTS13缺乏預示著後期缺乏對利妥昔單抗的反應。首次復發後，患者1接受利妥昔單抗治療，當時有效。最近一次復發後利妥昔單抗治療無效，這在利妥昔單抗治療的免疫性血小板減少症和頻繁複發的iTTP患者的脾臟中已有顯示。在其他自身免疫性疾病和移植物抗宿主患者中也觀察到Daratumumab給藥後自身抗體快速緩解和清除，與涉及多發性骨髓瘤患者的試驗一致。在研究者所在研究機構，患者對Daratumumab耐受良好，未觀察到感染併發症。
總結
這是首次報道Daratumumab使2例iTTP患者的ADAMTS13活性迅速正常化，抑制物消失，治療完成後可穩定14周和10周，且無相關不良事件。研究者推測，在標準治療的基礎上加用Daratumumab，從而靶向作用於產生抑制物的致病性漿細胞，有利於復發或難治性iTTP中ADAMTS13抑制性自身抗體的清除和ADAMTS13活性的恢復。未來需要在iTTP患者中進行Daratumumab漿細胞靶向治療的長期療效和安全性研究。
參考文獻
Jana van den Berg,1,2 Johanna A. Kremer Hovinga, et al. Daratumumab for immune thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood advances, 8 FEBRUARY 2022 • VOLUME 6, NUMBER 3.
