編者按：再生神經科學旨在刺激神經系統的內源性修復，以替代因退行性疾病而丟失的神經元。近期，西雅圖華盛頓大學醫學院的科學家們成功誘導了非神經元細胞轉化為視網膜神經元細胞，相關研究發表於Cell Reports上。該研究小組的華盛頓大學醫學院生物結構教授Tom Reh認為，這項研究為視網膜神經元丟失疾病的基因療法開闢了可能性，有望幫助因黃斑變性、青光眼和糖尿病等疾病而失去視力的患者，修復其損害的視網膜，恢復視力。
重大突破：
誘導神經膠質細胞產生神經元細胞
多年來，人們認為視網膜和大腦中神經膠質細胞的主要工作是簡單地將神經元固定在適當的位置。目前已知，神經膠質細胞是高度活躍的細胞，在神經元的培育和支援中起著至關重要的作用。在某些物種中，例如魚和蠑螈，神經膠質細胞可以透過分化為多種神經元修復受損的視網膜和腦組織。鳥類也存在有限的神經膠質細胞修復神經組織的能力。然而，在大鼠、小鼠和人類等哺乳動物中，神經膠質細胞一旦成熟就不能再分化為其他細胞型別。因此，人類的大腦和作為大腦延伸的視網膜無法自我修復。
Reh和他的同事在之前研究中發現，有可能誘導哺乳動物神經膠質細胞在發育過程中“還原一步”，成為一種更不成熟的原始細胞型別（稱為祖細胞），處於這種狀態的細胞可以靈活地沿著許多發育途徑分化成各種細胞型別。
為了誘導哺乳動物神經膠質細胞發生這種變化，Reh教授和他的同事使用了稱為轉錄因子的蛋白質。轉錄因子是一種與DNA結合並調節基因活性的蛋白質，同時控制了決定細胞結構和功能的蛋白質的產生。科學家們首先確定了在鳥類視網膜神經膠質細胞修復活動中重要的轉錄因子，然後在小鼠中鑑定了相應的轉錄因子。2017年發表的一項研究表明，一種稱為Achaete-Scute家族BHLH轉錄因子1（簡稱Ascl1）的轉錄因子可以誘導小鼠視網膜神經膠質細胞成為祖細胞，這些祖細胞又可以反過來分化為視網膜神經元。研究表明可以誘導神經膠質細胞產生神經元細胞，這是一個重大突破，但該方法效率低下，僅誘導約30%的神經膠質細胞成為神經元，且生成有限數量的不同型別的視網膜神經元。這些神經元以雙極細胞的中間神經元為主，視網膜細胞可透過這種細胞相互交流。
對細胞二次干預，
或可誘導視網膜實現自我修復
研究小組發現，透過新增另一種轉錄因子（Atonal BHLH轉錄因子或Atoh），有可能促使祖細胞沿著通往神經元細胞的發育途徑分化。透過將Ascl1與Atoh（被稱為Atoh1或Atoh7的兩種同源因子）結合使用，科學家們發現不僅可以轉化神經元細胞中更多的神經膠質細胞，而且也可以產生更多種類的視網膜細胞型別。除了Ascl1生成的中間神經元之外，Atoh1/Atoh7的新增使神經膠質細胞能夠再生為在青光眼中受損傷的神經節細胞。科學家們發現還能夠再生少量負責色覺的光敏視錐細胞，而這些視錐細胞是人們觀察細節所必需的。
Reh 教授表示，研究人員對細胞進行了兩次干預，第一次促進神經膠質細胞還原為祖細胞，隨著下一次干預，這些祖細胞通往神經元細胞的發育途徑分化。值得注意的是，新細胞可以按照預期自我行使職能並相互連線起來，雖然不如原始細胞好，但它們似乎在向著正確的方向發展。它們也沒有完全成熟為成體細胞，希望透過將它們暴露於其他化學訊號後，會更進一步地變成熟。
研究結果表明，使用基因治療技術將這些或其他轉錄因子的基因指令插入受損的視網膜中，有可能誘導視網膜的自我修復。
目前，基因療法已被批准用於治療“RPE65突變相關性視網膜營養不良”，這是一種遺傳性導致視力喪失的疾病。Reh 教授總結，為更多的常見視網膜疾病開發基因療法還有很長的路要走，但以上研究結果顯示了開發基因療法恢復視力的潛力。
參考資料：https://medicalxpress.com/news/2021-10-nudging-cells-retinas.html
（來源：《國際眼科時訊》編輯部）
