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為何高血壓和糖尿病總是合併出現？為何新型降糖藥GLP-1RA能夠帶來降壓獲益？
近日，於Circulation Research期刊釋出的這項研究報告不僅給出了上述問題的答案，更重要的是指出“GLP1-CBs通路”或成為糖尿病-高血壓治療新靶點！
解開謎團
糖尿病和高血壓作為常見合併症，二者常保持著緊密關係，不過背後原因尚不知曉。近日，來自英國布里斯托爾大學和紐西蘭奧克蘭大學的國際研究團隊終於解開了這一由來已久的謎團，研究表明：
頸動脈體（CB）中表達的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP1R）對血壓和血糖同時起著重要的調節作用，表達下降可能是導致高血壓、高血糖合併發作的重要原因之一。
進一步發現，GLP1可以調節作用於頸動脈體的外周化學反射，在高血壓合併糖尿病患者中，“GLP1-CBs通路”可能成為控制代謝性疾病狀態和高血壓交感神經活動的一個新的治療靶點。
高血糖、高血壓深層的聯絡——頸動脈體、GLP1R和GLP1
眾所周知，進食後，GLP1會由腸壁釋放，刺激胰腺分泌胰島素，發揮控制血糖的作用。而這項研究發現，GLP1還會刺激位於頸部的頸動脈體，而後者是參與機體血壓調節的一個重要的化學感受器。
頸動脈體（carotid body）：人體重要的化學感受器，為扁圓形小體，直徑3～5毫米，位於頸內、頸外動脈分叉處的後方，借結締組織連於動脈壁上。頸動脈體化學感受器發放的神經衝動沿竇神經傳導至延髓的呼吸中樞和心血管中樞，反射性地調節呼吸系統（主要）和心血管系統的活動。
來自布里斯托爾大學的研究小組使用了一種被稱為RNA測序的高通量基因組學技術，來讀取有/沒有高血壓的大鼠頸動脈體中基因資訊。
科研人員發現，頸動脈體中存在GLP1R的表達，其與血壓升高和糖代謝改變條件下的外周化學反射增敏有關。透過將選擇性GLP1R激動劑/拮抗劑區域性輸送到頸動脈體，證明了作用於GLP1R的外源性和內源性配體透過頸動脈體化學受體抑制調節tSNA。研究進一步表明，在對高糖的穩態反應中，對頸動脈體中GLP1R的啟用減弱了其反射敏感性，並減少了來自外周化學受體的強直性傳入驅動。GLP1R激動劑全身給藥後同樣存在這種抑制作用。
為此，科研人員提出了一種新的機制，即在健康情況下，GLP1在餐後期間阻止化學反射介導的交感神經啟用，以應對葡萄糖和/或胰島素水平的升高。
來自布里斯托爾醫學院的大衛·墨菲教授解釋道：“定位這種聯絡需要基因圖譜和多個驗證步驟。我們從來沒有想過GLP1會出現在‘雷達’上，這點非常令人興奮，併為未來的治療策略帶來了新的探索方向。”
圖1 GLP1R在人頸動脈體中表達
圖2 GLP1R調節交感神經活動
圖3 GLP1R的啟用抑制了化學反射誘發的動脈血壓反應
“GLP1-CBs通路”或成為糖尿病-高血壓治療新靶點
“患有高血壓和/或糖尿病的人罹患危及生命的心血管疾病的風險很高。即使在接受藥物治療時，大量患者仍將處於高風險之中。這是因為大多數藥物只治療症狀，並非引發高血壓和高血糖的深層次原因。很早以前，我們已經知道高血壓和糖尿病是緊密聯絡在一起的，現在終於發現了原因。頸動脈體是GLP1同時控制血糖和血壓的‘匯聚點’，由頸動脈體作用的神經系統發揮協調作用。” 奧克蘭大學的心臟研究中心朱利安·佩頓教授談及此項研究。
奧克蘭大學流行病學家羅德·傑克遜教授說道：“高血糖患者的血壓往往很難被控制，所以這些發現非常重要，透過給予GLP1，可能能夠同時降低血糖和血壓，而這兩個因素恰恰是心血管疾病的主要因素。針對GLP1受體的藥物已經被批准用於糖尿病的治療。這些藥物除了有助於降低血糖，還可以降低血壓，不過既往對其降壓的作用機制不是很瞭解。這項研究表明，這些藥物可能會作用於頸動脈體，從而發揮其抗高血壓作用。在這項工作的指導下，我們已經計劃進行人體轉化研究，以將這一發現付諸實踐，從而使相關患者能夠獲得最佳治療方案。"
本文小結
本項研究發現，頸動脈體中表達的胰高血糖素樣肽-1受體（GLP1R）對血壓和血糖同時起著重要的調節作用，表達下降可能是導致高血壓、高血糖合併發作的重要原因之一。進一步發現，GLP1可以調節作用於頸動脈體的外周化學反射，在高血壓合併糖尿病患者中，“GLP1-CBs通路”可能成為控制代謝性疾病狀態和高血壓交感神經活動的一個新的治療靶點。
參考資料：
[1]University of Bristol. Sweet pressure: Scientists discover link between high blood pressure and diabetes[EB/OL]. [2022-2-1]. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/02/220201074528.htm.
[2]Audrys G. Pauza,Pratik Thakkar,Tatjana Tasic,et al.GLP1R Attenuates Sympathetic Response to High Glucose via Carotid Body Inhibition[J]. Circulation Research. 2022;0:CIRCRESAHA.121.319874
