圖片來源：Pixabay

心臟為什麼長得靠左邊？這得從它還沒開始發育時說起。有一些基因在這個時期表達了數個小時後，就不再出現了。而正是這些“退隱”的基因，成就了健康的你我。

在一個夢中，你正在與一個面孔模糊的壞人打鬥。你漸漸處於弱勢，被逼到懸崖邊，這時他用力一拳向你揮來，你感覺自己開始往下掉，隨後被嚇到驚醒了。你意識到自己身處熟悉的環境中，但仍有點驚魂未定，便下意識地將手移動到胸口左側的位置。那裡持續的、平穩有力的跳動讓你逐漸安下心來。

如果有1萬人同時從這種噩夢中驚醒，可能會有1個人並不會去碰自己胸口的左邊，而是觸碰中間或者更右側的位置。他們遇到了一點特殊情況——器官異位（heterotaxy，器官不在應該在的位置），也就是說他們的心臟或者是其他一些內臟器官的位置，和大多數人並不相同。

根據一些科學觀察，如果一個人出現的是全內臟反位（situs inversus totalis，內臟位置與正常人呈映象對稱），可能是無害的。據一篇發在Developmental Cell上的綜述性文章，歐洲最長壽的女性活了126歲，她就是全內臟反位。最大的問題可能是她生病時，為她看病或進行手術會麻煩一點。

全內臟反位 圖片來源：Pixabay

如果不是全內臟反位，情況或會更糟。這意味著這個人的身體可能存在左-右體軸缺陷（L-R axis defects），他很可能會患一些先天性疾病。而且，我們能見到他的機率不大，因為他可能在胎兒時期就死去了。

對稱的身體，不對稱的心

包括人在內，99%的動物的外在形態都是映象對稱的，在生物學上也稱為雙側對稱（bilateral symmetry）。人體有2個基本的軸，分別是前-後軸和上-下軸。前-後軸確定了人體的方向，感知環境、接觸食物的器官會位於人的前方。當人體向前運動時，兩側對稱的身體可以幫助我們減小阻力，節省能量。在資源匱乏的遠古時期，生命能否延續，關鍵就在於能否高效地獲取和儲存能量。

由此可見，人和動物的外在形態很大程度上是由環境塑造的。但是，環境對內部器官的影響並沒有那麼強，至少內臟不需要左右對稱，只需要分佈在左右側的重量大致相當即可。真實情況也確實如此，人的心臟2/3位於人體中軸線的左邊，有1/3位於右邊，胃和肝臟也主要是左右對稱分佈。

如開頭所講，這樣的器官分佈模式在99.99%的人中都是“複製-貼上”的。這是一個精準的生物發育過程，然而為什麼一定是這樣呢？最近來自新加坡的科學家在《自然·醫學》上發表了一項研究，揭示了在人體早期發育中發揮了關鍵作用的基因，揭開了這個謎團：鮮活的心臟為何會在身體的左邊跳動？

胚胎中的“組織者”

在20世紀末期，日本的科學家發現當小鼠胚胎處於囊胚期時，其側板中胚層（lateral plate mesoderm，該胚層的內側會附著在內胚層上，形成內臟層）中有一些能指導胚胎髮育的細胞上長有可活動的纖毛，能讓胚胎液順時針流動，也就是從右往左流動。他們認為，這個過程可能在動物體內很普遍——這種流動會啟用一些只在細胞左側表達的基因，能促使胚胎的左右側開始不對稱發育——這樣內臟器官就能在正確的位置形成、發育。

但是，這個觀點很快遭到了反駁，後續的一些研究發現，在鳥、豬等動物的胚胎中，能指導胚胎髮育的細胞會組成一個暫時存在的器官——左右組織器（left-right organizer，LRO），但其上並沒有可以活動的“纖毛”。

在人、魚、兩棲動物的左右組織器上有8微米的纖毛，而一些動物如爬行動物、鯨類中沒有。圖片來源於論文

實際上，LRO在所有動物體內都存在，對確定從身體的左邊到右邊的器官排列十分關鍵。在很多動物中，LRO是指一層表面長有纖毛的細胞。在小鼠胚胎中LRO中間區域的細胞上長的纖毛，可長達8微米，主要促使胚胎液從右側向左側流動，而其周圍還有4微米的纖毛，它們並不會活動，只是作為壓力感受器。而鳥、豬胚胎的LRO所沒有的，正是那些8微米的纖毛。

右圖為人的左右組織器，左圖是爬行動物、鳥類等生物的左右組織器。圖片來源於論文

好在人和小鼠一樣，這個器官上長有能活動的“纖毛”。也就是說，日本科學家的發現在人體內或許是說得通的。在新研究中，研究人員巧妙地利用了上述研究的發現：鳥、豬的LRO上沒有“纖毛”，但人、小鼠、魚和兩棲動物是有的，這也意味著在“纖毛”出現的那段時期，有些基因只會在後面提到的這些動物體內表達，可能在器官發育位點的確定中發揮了關鍵作用。不出意外，研究人員果然找到了5個基因。

器官上的突變

實際上，這5個基因都參與編碼了LRO的細胞的蛋白。其中有3個基因（分別是PKD1L1、MMP21和DAND5）被證實和內臟異位有關。還有一個基因CIROP是這個實驗中新發現的，它能表達一種金屬酶。研究人員推測，它此前並沒有被發現的原因，可能在於它只在早期囊胚中表達了數個小時，此後就不起作用了。

他們先用斑馬魚進行了一個實驗：在雌性斑馬魚正常排卵前，敲除了它的CIROP基因。這樣既不會影響生育，又可以獲得沒有CIROP基因的斑馬魚胚胎。他們觀察到在發育的斑馬魚胚胎中存在器官異位。

當動物體內的器官開始不對稱發育時，心臟是最早發育的器官之一。他們發現，斑馬魚受精卵在發育48小時後，由於失去了CIROP基因，它們發育出的心臟血液迴圈管（cardiac looping，最初心臟中的管道變成一個螺旋纏繞的環，通常是逆時針纏繞）會變得雜亂、隨機。而且不只有心臟，其他器官的發育也會受到影響。

此前已經發現，左右腦、左心室迴圈和胰腺的發育位置，分別會受到lov、myl7和ins等基因的影響。而研究人員發現，失去CIROP基因也會同時影響這些器官的不對稱發育，在多達75%的斑馬魚胚胎中，上述的3種器官至少有一種的發育位置出現異常。研究人員嘗試隨機向斑馬魚胚胎中注射CIROP基因對應的mRNA（能翻譯成相應蛋白質），來挽救胚胎的發育過程，發現能將心臟迴圈管隨機化的胚胎數減少到13%。

他們還發現，在非洲爪蟾的胚胎中，抑制LRO左側的CIROP基因的表達，才會影響器官的不對稱發育，而去除右側的CIROP基因並沒有影響。隨後，研究人員進一步證實，LRO控制的胚胎液流動能調控其左側的CIROP基因的表達，而後者能控制器官的不對稱發育。

器官異位

考慮到人、魚和兩棲類具有相同的LRO，研究人員推測若人體內的CIROP存在突變，或許也會出現和斑馬魚、非洲爪蟾相同的問題，也就是器官異位。他們對186位患有冠心病的人進行了定向的基因測序，發現了12個居住在不同地區、存在CIROP基因突變的家族。在這12個家族中，共有21人的基因組上存在CIROP基因突變，一共有9種突變形式。

內臟反位的患者（右），其心臟各腔室的位置會出現混亂的情況，可能會導致冠心病等。圖片來源於論文

而這21位CIROP基因存在突變的人，有8個人除了心臟之外其他器官沒有異位，有些人的心臟為右位心（isolated dextrocardia，心臟位於右側）但發育正常，還有5位的內臟分佈模糊（situs ambiguus），另外還有8個人為全內臟反位（situs inversus totalis），類似於之前那位活了126歲的女性。而這種先天性的異常，導致他們幾乎全部都患上了冠心病。

當然這種情況並不能說明CIROP基因對器官的位置有決定性的作用，因為在斑馬魚和非洲爪蟾的實驗中，研究人員就觀察到存在這個基因突變，但器官仍處於正常位置的情況。他們估計，在先天性器官異位導致的冠心病中，CIROP基因的突變引發的情況佔比大概為6.5%，高於5個基因中的另一個基因MMP21（佔比為5.9%）。

令研究人員意外的是，這5個基因雖然分佈在動物染色體上的不同位置，但能聯合起來發揮作用。研究人員推測，鳥和魚之所以會同時丟失這5個基因，可能是因為只要其中1個基因丟失，剩下4個基因就會無法發揮作用，進而也會丟失。但關於鳥和魚器官發育的具體過程和決定它們器官位置的具體機制，還有待更深入的研究。

撰文：clefable

審校：李詩源

參考連結：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661581/

https://www.science.org/content/article/gene-pinpointed-helps-put-human-hearts-right-place

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.8480173

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00970-4

https://en.wikipedia.org/wiki/Lateral_plate_mesoderm