乙肝病毒衣殼組裝調節劑（CAM）的開發過程並非一帆風順，因為此類藥物同樣設計為直接作用抗病毒藥物，和核苷類藥物一樣同樣容易產生耐藥性。因此，在HBV CAM設計時，科學家也要考慮怎樣解決此類問題。
乙肝CAM新藥開發，單用易耐藥，未來前景：高抗性屏障及組合應用
科學家從恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）得到一定的啟發，因為它們都具有高抗性屏障特點，抗性進化需要一定的突變率和足夠數量後代基因組產生，以在種群中產生、選擇和修復適當的突變。高抗性屏障依賴於對基因組複製的有效抑制，以及在不失去功能的情況下實現抗性所需的大量突變。在這些方面，ETV和TDF就屬於直接作用抗病毒藥物中較為理想的例子。
科學家也發現，以上標準也適用衣殼組裝調節劑。雖然，目前CAM分子還都處在臨床前或臨床開發階段，但總體上CAM在抑制HBV複製方面的能力落後於核苷類藥物。在強生旗下的楊森公司（Janssen Pharmaceuticals）開發的JNJ-6379就屬於一款在研CAM分子，早期開發28天試驗中，研究人員觀察到過半受試者具有一個或多個潛在相關病毒突變；
來自48周JNJ-6379單藥治療組的24週中期結果表明，有幾名受試者的病毒突破與基線突變Y118F 和 I105T 以及 T33N 突變的出現相關。相比之下，該研究中的CAM+核苷類組的受試者，則沒有發生病毒突破或CAM抗性變體的富集。
Assembly Biosciences公司的早期候選藥物——CAM分子ABI-H0731（現在名為VBR），以往開發過程中，研究人員也觀察到和楊森公司開發的JNJ-6379相似結論。在VBR單藥治療或VBR+核苷類組合療法1年後，研究人員同樣觀察到CAM單藥可導致部分受試者病毒突變，而在CAM+核苷類組合療法中，則能夠更有效地抑制HBV複製！
目前，國內外製藥公司的科學家對於HBV衣殼組裝調節劑的開發熱情都比較高，讀者在研讀這些CAM分子臨床前和臨床試驗資料時，也需要知道一點，衣殼組裝調節劑與已獲批的核苷藥物都是直接作用抗病毒藥物，衣殼組裝調節劑單獨使用也容易導致病毒突變，也就是我們俗稱的耐藥性。
科學家在開發衣殼組裝調節劑路徑時，基本都關注到單藥開發潛在問題，因此，已有的CAM都在積極與其他藥物進行組合使用來避免病毒突破或CAM抗性變體富集發生。
小番健康結語：所有直接作用抗病毒藥物都容易產生耐藥性，還記得2020年我們曾經介紹過Aligos Therapeutics生物技術公司ALG-001075臨床前開發資料。它是ALG-000184的前藥產物，在臨床前開發中，研究人員觀察到該CAM對cp多個突變體均保持活性，科學家進一步地開發更高抗性屏障CAM分子，這應該是這個研究領域今後的研發路徑。
我們用白話梳理一下，乙肝病毒衣殼組裝調節劑的開發進展。這個藥物靶點帶來的在研乙肝新藥，容易發生單藥治療後病毒突變問題，這與長期使用核苷類的結果相近。所以，科學家正在解決耐藥性問題，原理上想要成功單獨使用CAM，必須要求所開發化合物的抗病毒活性足以抑制相關突變，且在長期單用CAM分子也能夠長時間抑制HBV複製。至少到目前為止，從全球現有的CAM分子已公佈資料，該方向前景更支援組合療法來開發。
