致癌是肺癌發生的關鍵步驟，致癌物在原發細胞中誘導致癌的驅動因子突變，但肺腺癌的細胞起源和控制起始易感性的機制仍然不清楚。
腫瘤幹細胞(Cancer stem cells，CSC)是由正常的幹/祖細胞分化而來的，是一種多能細胞，具有不受限制的自我更新和分化能力。細支氣管肺泡幹細胞(BASCs)定位於終末細支氣管肺泡(TBS)的細支氣管肺泡導管連線處(BADJ)，具有多能性，具有自我更新和分化的幹細胞特性。
肺腫瘤抑制因子(GPRC5A)，視黃酸(RA)的靶點，優先在肺組織中表達GPRC5A基因敲除(knockout, KO)不影響正常肺發育，但導致晚年肺腺癌的自發發展。重要的是，GPRC5A缺乏在大多數非小細胞肺癌(NSCLC)中普遍存在，並與惡性腫瘤增加相關。
圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35045987/
近日，上海交通大學研究者在Cancer Research雜誌上發表了題為“Identification of Active Bronchioalveolar Stem Cells as the Cell-of-Origin in Lung Adenocarcinoma”的文章，該研究在GPRC5A-KO小鼠模型中探討了肺腫瘤發生的機制。研究者發現GPRC5A-KO導致BASC的擴張和肺腫瘤的發生。此外，作者發現活躍的KO-BASCs，而不是靜止的野生型(WT)-BASCs或肺泡Ⅱ型(AT2)細胞，是肺腫瘤發生的細胞起源候選細胞，其中EGFR和NF-kB訊號是必不可少的。
在這裡，作者發現肺腫瘤抑制因子GPRC5A-KO小鼠對啟動肺腫瘤發生非常敏感。與野生型(WT)小鼠相比，GPRC5A-KO小鼠肺內細支氣管肺泡幹細胞(BASC)和肺泡Ⅱ型(A2)細胞異常擴增，提示GPRC5A-KO可能透過增加小鼠肺內來源細胞而增加對起始細胞的易感性。
另外GPRC5A-KO小鼠BASCs(KO-BASCs)與WT小鼠BASCs(WT-BASCs)相比，其乾性和自我更新能力明顯增強，分化能力降低。作者還發現與WT-BASCs相比，KO-BASCs的ABCG2、EGFR和NF-κB訊號表達上調。阻斷表皮生長因子受體和NF-κB訊號既能抑制基底細胞和AT2細胞的增殖，又能抑制肺腫瘤的發生。
GPRC5A-KO小鼠肺癌模型中活性BASCs啟動模型的建立
圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35045987/
總之，GPRC5A缺失導致了肺腫瘤發生的易感性。作者發現活躍的BASCs是肺癌細胞起源的候選細胞，並且EGFR和NF-κB訊號對BASCs的擴充套件和起始易感性至關重要
