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重組人血管內皮抑制素聯合策略使肺癌患者獲益明顯，甚至減輕原方案不良反應。
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理型別，大多數NSCLC患者在確診時已屬晚期。晚期NSCLC患者採用以含鉑雙藥化療為主的傳統治療方案，生存率較低，且副作用明顯；靶向藥物的出現顯著改善了驅動基因陽性晚期NSCLC患者的生存，但對於驅動基因陰性的患者而言並無明顯獲益。改善治療現狀、尋求長期生存是晚期NSCLC患者最迫切的臨床需求。
重組人血管內皮抑制素作為抗血管生成藥物的代表，在國內已經長期用於NSCLC的治療，其療效和安全性得到了諸多臨床試驗確證。那麼，以重組人血管內皮抑制素為代表的抗血管生成藥物近年來在NSCLC治療領域有何進展？“醫學界”有幸邀請到天津市胸科醫院秦建文教授為我們分享抗血管生成藥物在NSCLC的發展和最新進展。
抗血管生成藥物主要分為小分子多靶點血管生成抑制劑、大分子單靶點血管生成抑制劑和重組人血管內皮抑制素三類。其中，多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）其靶點包括VEGF受體（VEGFR）等，代表藥物如安羅替尼，主要用於晚期NSCLC三線治療；大分子單靶點血管生成抑制劑主要是血管內皮生長因子 (VEGF) 單克隆抗體，其中，貝伐珠單抗被批准應用於晚期非鱗NSCLC一線治療。重組人血管內皮抑制素是一類經典的抗血管生成藥物，對腫瘤血管生成起著負向調節作用，抗血管生成藥物有助於提高化療、免疫治療、放療等的療效。
免疫治療時代下，重組人血管內皮抑制素聯合策略舉足輕重
在免疫治療時代下，重組人血管內皮抑制素對免疫治療起到重要的助力作用。免疫治療聯合抗血管生成藥物的治療方式，作用於腫瘤的微環境，從而起到抗腫瘤的作用。
秦建文教授談道：“2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上發表了一項評估納武利尤單抗聯合重組人血管內皮抑制素二線治療NSCLC的研究，共納入34例先前治療失敗（未接受免疫檢查點抑制劑）的患者，在31例可評估療效的患者中，重組人血管內皮抑制素聯合納武利尤單抗的客觀緩解率（ORR）達到45.2%，疾病控制率（DCR）為71.0%。安全性方面，沒有觀察到4或5級治療相關不良事件。 該研究是首個評估免疫聯合重組人血管內皮抑制素二線治療NSCLC的前瞻性研究，表現出良好的抗腫瘤療效和安全性。對於一線未能使用免疫治療且發生進展的患者來說，該研究結果提供了新的治療思路，增強了醫生臨床應用該聯合方案的信心。
既往IMpower150研究評估阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇聯合或不聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗在未接受過化療的Ⅳ期非鱗NSCLC中的療效及安全性，取得了陽性結果，也獲得了指南用於一線治療的推薦。2021年ASCO大會上公佈了另一項研究，評估了阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗聯合治療IV期非鱗狀NSCLC患者的療效。結果顯示，四藥方案的ORR為 35.71％，DCR為 92.85％，1年無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為55.27％和82.90％。相比卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗的三藥聯合治療，四藥聯合方案可明顯改善患者PFS和OS。對於抗血管生成與免疫治療聯合應用，該研究提供了非常好的循證依據。
目前，針對驅動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC患者的重組人血管內皮抑制素+化療+免疫治療一線治療的Enpower研究正在開展中，階段性研究結果顯示，在11例可評估患者中，接受重組人血管內皮抑制素+化療+信迪利單抗治療的ORR為72%（1例完全緩解；7例部分緩解）。我也非常期待該研究後續PFS和OS結果的公佈，使國產藥物能夠為更多的肺癌患者服務。
近些年來新藥不斷湧現，免疫治療的出現為眾多癌種帶來了治療獲益，目前在開展的抗血管生成藥物聯合免疫治療晚期NSCLC的臨床研究中，一線及後線治療均有涉及。這也表明，免疫聯合抗血管生成藥物是目前臨床的核心策略。”
區域性晚期肺癌中，聯合應用重組人血管內皮抑制素“減毒增效”
針對區域性晚期NSCLC沒有手術機會的患者，PACIFIC模式是同步放化療（cCRT）後，進行免疫維持治療，在這部分患者進行CCRT的時候，加入抗血管生成藥物的效果會如何呢？秦建文教授分享道：“HELPER研究結果顯示，相較於既往依託泊苷/順鉑（EP）+同步放療方案，持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素+EP+同步放療大大提高了Ⅲ期不可切除NSCLC患者生存，中位OS和ORR分別為34.7個月和76.1%，3年OS率為47.7%，對比既往發表的單純EP聯合同期放療研究結果，該方案獲得了生存率和生存期的突破，確證了肺鱗癌患者接受重組人血管內皮抑制素聯合CCRT治療的安全性和有效性。長期隨訪資料顯示，5年的中位OS和5年OS率分別為29.7個月和34.7%，這項研究結果非常令人震撼，可能帶來標準治療策略的改變。
一項meta分析結果[1]也證實了重組人血管內皮抑制素聯合CCRT與單純CCRT相比，顯著提高了患者的ORR、DCR和1年OS率。此外，回顧性研究顯示[2]，重組人血管內皮抑制素可有效降低接受CCRT的區域性晚期NSCLC患者2級以上肺炎的發生率，安全性良好。
CCRT必然會帶來一些不良反應，但是加入重組人血管內皮抑制素後，不僅沒有增加不良反應，反而使放射性肺炎等不良反應的發生率有所降低，這說明，重組人血管內皮抑制素不僅本身的安全性良好，同時它在和這些治療方式的聯合中，或起到了‘減毒’的重要作用。”
立足當下，放眼未來，抗血管生成藥物如何實現價值“最大化”？
重組人血管內皮抑制素作為抗血管生成藥物的代表，在國內已經長期用於NSCLC的治療，並且憑藉其良好的安全性為晚期肺癌患者長期用藥保駕護航。秦建文教授談到了她遇到的第一例使用重組人血管內皮抑制素的患者，患者為晚期鱗癌，有巨大的腫塊壓迫心臟，同時伴有大量的心包積液。這個患者在接受了重組人血管內皮抑制素以後，獲得的OS長達4年，結果非常驚豔。
秦建文教授指出：“對於伴惡性胸腹水的晚期患者，臨床上已經較長時間的使用血管內皮抑素進行胸腔內或腹腔內注射等區域性治療，取得的結果也非常好，期待未來推進的隨機對照臨床研究（RCT）可以改寫重組人血管內皮抑制素的適應症。重組人血管內皮抑制素近年來也不斷地在深耕給藥方式的最佳化，給藥方式以及給藥間隔的不斷最佳化大大提高了患者治療的依從性，同時也沒有增加患者的不良反應，安全性也較好[3,4]。
免疫時代的來臨為驅動基因陰性的患者帶來重大利好，也使得這部分患者看到長生存的希望，當然對驅動基因陽性的患者同樣也有部分獲益。基於抗血管生成藥物在腫瘤的發生發展以及轉移過程中起到的重要的作用，抗血管生成藥物使化療、免疫治療等方法實現更最佳化的治療模式。
在如今新藥不斷湧入的時代，抗血管生成藥物也進行了許多新的探索，秦建文教授指出未來仍有很多值得探索的方面。
目前對免疫治療領域，尤其腫瘤的免疫微環境的瞭解是非常少的，因此未來可能有更多的免疫治療藥物、方案等出現，作用於免疫腫瘤微環境的抗血管生成藥物，未來可能會參與到腫瘤治療的各個階段，與多種免疫治療藥物聯合。不同種類的抗血管生成藥物的作用機制有很大的區別，不同種類的免疫檢查點抑制劑的特性也是有所區別的，不同治療方式的聯合方案需要進一步的研究和探索。
同一種免疫檢查點抑制劑在既往類似的臨床研究中可能得到不同的結果，也就是‘此藥非彼藥’，同樣地，抗血管生成藥物也有可能存在‘此藥非彼藥’的現象，所以如果要真正探索這類藥物的臨床療效，不僅僅需要去進行RCT研究，還需要觀察真實世界研究中的效果，共同來探尋抗血管生成藥物的最大價值。
未來臨床上期待能夠實現‘去化療’，當然目前還有很大的差距，現有治療的把控還沒有特別精準，因此還需要化療的參與。如果未來能真正進入去化療時代，抗血管生成藥物絕對是不能缺席的，因為從不同癌種的研究來看，目前免疫治療和抗血管生成藥物的聯合方案還是能夠達到令人欣喜的結果。
在未來，應該開展關於重組人血管內皮抑制素和免疫治療、放療聯合使用的更大樣本量的臨床研究，期待得到的結果將這類聯合方案推向一線，使更多肺癌患者獲益。”
專家簡介
秦建文 教授
天津市胸科醫院呼吸與危重症科
胸部腫瘤中心副主任、主任醫師、醫學博士
天津市抗癌協會第六屆理事會常務理事
天津市醫療健康學會腫瘤專業委員會常務委員
北京腫瘤防治研究會藥物不良反應管理委員會委員
天津市醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會委員會委員
天津市中西醫結合學會第一屆肺康復專委會副主任委員
天津市中醫藥學會養生康復專業委員會常務委員
中囯控制吸菸協會控煙與肺癌防治專業委員會委員
參考文獻：
[1]
Yuan M, Zhai Y, Men Y, et al. Endostar (rh-endostatin) improves efficacy of concurrent chemorad
iotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis[J]. Thoracic cancer, 2021.
[2]Both Endostar and Amifostine Reduced All the Incidence of Pneumonitis Above Grade 2 in Chemoradiotherapy With Locally Advanced NSCLC.(2021 CSCO 摘要號：P29.06)
[3]Kisker O, Becker CM, Prox D, et al. Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J]. Cancer Res. 2001. 61(20): 7669-74.
[4]Different administration routes of endostar combined with chemotherapy in the treatment of advanced squamous cell NSCLC.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
