順式C797S突變是導致奧希替尼耐藥的重要原因，而且不像反式C797S那樣可透過奧希替尼聯合一代EGFR靶向藥來剋制，針對這一突變的第四代EGFR靶向藥目前仍處於臨床研究階段。Amivantamab是EGFR/MET雙靶單克隆抗體，已被美國FDA批准用於EGFR 外顯子20插入突變二線治療。先前的臨床研究顯示Amivantamab對各種EGFR突變導致的奧希替尼耐藥有一定的療效，包括C797S突變。
最近《肺癌》雜誌詳細報道了1例靶向、免疫治療、放化療、ADC藥物多線耐藥的EGFR突變患者出現順式C797S突變和EGFR擴增，Amivantamab治療效果明顯。該病例報道肺騰助手的合作伙伴Sai-Hong Ignatius Ou博士也有參與。
奧希替尼耐藥後，試驗性免疫治療有效超3年仍耐藥
患者為74歲華裔女性，不吸菸，67歲時確診IV期非小細胞肺癌，EGFR L858R突變。首先接受厄洛替尼（150mg/天）治療，耐藥後檢出T790M突變，隨後更換為奧希替尼(80mg/天)治療。奧希替尼耐藥時檢出EGFR L858R/T790M/順式C797S的三重突變，同時還有EGFR擴增。對於這種棘手的耐藥突變當時並沒有很好的靶向療法，只好進行化療。
患者接受了兩週期卡鉑/培美曲塞化療療，疾病依然進展。患者參加了帕博利珠單抗（K藥）聯合IDO抑制劑的臨床試驗，部分緩解。K藥+IDO抑制劑的試驗性治療持續兩年結束，之後患者繼續K藥單藥維持治療15個月，耐藥。
患者免疫治療期間於 2017 年 7 月對左側腹股溝淋巴結進行了 2 次單獨的姑息性調強放療（IMRT），並於 2020 年 6 月對左肺和右腹股溝淋巴結進行了 IMRT。隨後，由於疾病進展並伴有 3 級下肢水腫（>30% 的肢體間體積差異；嚴重偏離正常解剖輪廓；生活自理能力受限），明顯的體液瀦留（超過基線體重約 30 磅），腹膜後、盆腔和雙側腹股溝淋巴結融合，患者被轉診接受第二診療意見。影像學檢測表明存在新的左側胸腔積液。患者在右側腹股溝區域接受了進一步的挽救性放射治療，但患者在右側骨盆周圍出現潰瘍性面板和皮下轉移灶並伴有周圍放射性皮炎。腦部核磁共振檢查未發現腦轉移。
患者再次接受奧希替尼治療 4 個月，疾病持續進展。腹股溝淋巴結的腫瘤再活檢證實了EGFR三重突變和擴增的持續存在以及TP53突變和 90% 的 PD-L1 表達（由 22C3 抗體確定）。患者參加了 HER3 抗體藥物偶聯物 (ADC) 試驗，但由於不良事件在 4 周內中止。然後她開始使用伊匹木單抗和納武利尤單抗（O藥），但疾病仍持續進展。
該名患者的癌胚抗原 (CEA) 水平與患者的腫瘤變化密切相關，能較好反映病情變化。
圖一 患者接受Amivantamab治療前的治療方案與CEA變化，閃電代表放療
Amivantamab迅速緩解症狀，不良反應輕微
Haura等人的研究顯示Amivantamab對各種複合 EGFR 激酶結構域突變有抑制作用，這與Amivantamab獨立於現存EGFR突變而下調EGFR蛋白的機制相一致。基於這些研究，並考慮到該名患者已無可用，有效，且可耐受的治療方案，又沒有適合的臨床研究，該患者的醫療團隊決定讓患者接受Amivantamab的超說明書用藥。患者在瞭解Amivantamab的相關資料並簽署知情同意書後開始了Amivantamab治療。
Amivantamab治療耐受性好，患者只在第一週期第一天有輕微的輸注反應（1級，無需暫停用藥），之後無需類固醇預先用藥即可很好地耐受輸注。
Amivantamab起效迅速，在第一次全劑量輸注後患者的下肢水腫迅速減輕。在患者症狀緩解的同時，患者的CEA水平，三重EGFR突變、EGFR擴增等位基因頻率均顯著下降。
圖二 患者接受Amivantamab治療後的CEA變化
圖三 Amivantamab治療前後EGFR三重突變等位基因頻率變化
圖四 Amivantamab 治療開始前第 14 天左右出現EGFR擴增，以及 3 劑 1050 mg Amivantamab 後 EGFR 擴增的“清除”。
影像學檢查顯示：Amivantamab治療 2 個月後皮下轉移和融合的盆腔和腹股溝淋巴結幾乎消退，左側胸腔積液減少。
圖五 Amivantamab治療前後盆腔和腹股溝淋巴結影像
圖六 Amivantamab治療前後左側胸腔影像
截止病例報告提交時，Amivantamab持續反應超過100天，患者耐受良好，僅有最輕微的皮疹。
報告的病例經歷靶向、化療、免疫治療、放療、ADC藥物多線治療後依然檢出EGFR三重突變並伴有EGFR擴增，且無其他旁路突變，表明患者的腫瘤依然高度依賴EGFR通路，這可能是Amivantamab有效的原因。當然也不能排除患者個體特性和先前治療的影響，該名患者接受免疫治療有長達3年的緩解期，這在EGFR突變患者中很罕見。
此外Amivantamab作為大分子藥物入腦能力較低，雖然患者目前沒有腦轉移跡象，但醫療團隊對腦轉移依然保持警惕。先前的研究提示Amivantamab聯合拉澤替尼有助對腦轉移的控制。
目前第四代EGFR靶向藥已經在進行臨床研究，但導致奧希替尼耐藥的EGFR突變不只C797S，因此對剋制耐藥突變的新藥需求仍未被完全滿足，包括Amivantamab在內的廣譜抗耐藥藥物仍在繼續進行臨床研究。
