靜脈輸注免疫球蛋白與特發性繼發覆發性流產：一項多中心隨機安慰劑對照試驗
- 背景：特發性繼發覆發性流產可能與母體再次妊娠的異常免疫反應有關。在隨機對照試驗(RCT)中，靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)的研究結果相互矛盾。因此，設計了一個確定性的試驗。
- 方法：我們進行了一項由研究者發起的、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，比較了IVIG和生理鹽水治療特發性繼發覆發性流產(定義為至少有1次既往妊娠史，隨後出現3次或3次以上不明原因的連續流產)的婦女。受試者接受IVIG 500mg /kg或等體積的生理鹽水。在計劃妊娠前，從下次月經前輸注14 - 21天。確診妊娠後，受試者每4周輸注一次，直到妊娠18-20周。主要結局為持續妊娠至少20周。
- 結果：共納入82例患者，其中47例妊娠試驗顯示陽性。所有未流產的妊娠婦女均有活產。因此，IVIG組的活產率為70%(16/23)，對照組的活產率為63% (15/24)(P=0.760);OR=1.37[95% CI 0.41-4.61]。包括臨床妊娠(妊娠6周時有心臟活動的胚胎)，活產率相當，分別為94%(16/17)和(15/16)(P>0.999);或1.07 (95% CI 0.06-18.62)。評價IVIG治療特發性繼發覆發性流產的隨機對照試驗(RCT)的meta分析顯示，IVIG組的活產率為70%(31/44)，對照組為62% (28/45)(P = 0.503);普通OR 1.44 (95% CI 0.59-3.48)。
- 結論：這是迄今為止在評估IVIG治療特發性繼發覆發性流產婦女效果的最大規模的RCT；沒有發現治療獲益。meta分析結合了我們的研究結果和之前的兩項RCT，也顯示IVIG治療沒有顯著效果。
前言
流產是最常見的妊娠併發症。至少30%的臨床妊娠以流產告終。在一般的育齡人群中，50% -70%不足10周的妊娠流產與染色體數目異常有關，如三體、單體和多倍體。因此，染色體檢測可以用來確定流產是否可以用染色體異常來“解釋”， 若“解釋不了”，則表明有必要進一步評估母親和父親的因素。
複發性流產，定義為三次或三次以上的連續流產，是一個普遍的健康問題，影響1-2%的試圖建立一個家庭的夫婦。複發性流產與親代染色體易位、母體內分泌和子宮因素以及抗磷脂綜合徵有關。評估各種已知因素後，仍然有 40%的流產夫婦沒有找到原因，這被稱為特發性複發性流產。
傳統上，特發性複發性流產與同種免疫因素有關。最近發現也涉及子宮CD56+/16-自然殺傷細胞。體外研究表明，妊娠可能致使子宮T細胞向輔助T 細胞2 (Th2)分化，產生封閉抗體保護滋養細胞。Th1產生致使流產的細胞因子。第一胎是男孩的繼發性複發性流婦女，活產機會的降低與母體HY限制性HLA II類等位基因有關。儘管這些機制很有趣，但目前，缺乏驗證的實驗來評估孕婦對妊娠的免疫反應。已有主動和被動的免疫治療試驗對特發性複發性流產的報道。
父系單核細胞免疫已被證明是無效的。靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)被動免疫治療可能對特發性繼發性(至少一次既往妊娠)有益，但對非特發性原發性(無既往妊娠)複發性流產沒有好處。2007年，Huttonet et al.(2007)發表了一項關於IVIG治療特發性複發性流產的7個隨機對照試驗(RCT)的meta分析。總的來說，IVIG似乎沒有益處，合併OR=1.28 [95%置信區間(CI) 0.78-2.10]。根據4項隨機對照試驗，有證據表明特發性繼發覆發性流產的婦女從中獲益。IVIG組的總活產率為64%(30/ 47)，對照組為39% (17/44)(P=0.03); OR為2.71 (95% CI 1.09 - 6.73)，由於這些研究的樣本量小且受試者存在異質性，作者建議謹慎使用他們的結論。
IVIG是一種從人類血漿中提取並高度純化和病毒滅活的血液產品，這使得IVIG的使用成本昂貴，並存在風險。由於IVIG對有特發性繼發覆發性流產史的夫婦的療效仍存在爭議，我們進行了一項由研究者發起的、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。
結果
從1999年11月到2008年2月，共從7箇中心招募了82名女性。在82名婦女中，大約77人被隨機分配到IVIG組或對照組；5例患者在隨機化前撤回了她們的知情同意書。IVIG組中有15名受試者沒有顯示妊娠試驗陽性；5例在完成6次孕前輸注前退出了該實驗，9例未懷孕，1例發生宮外孕(妊娠試驗顯示陰性)。對照組中有15名受試者沒有顯示妊娠試驗陽性; 5例在完成6次孕前輸注前退出，6例沒有懷孕，3例出現非整倍體流產(47,XX,+22, 69,XXX和48,XX,+21,+12)， 1例出現基因終止(妊娠試驗顯示陰性)。這5名妊娠試驗顯示陰性的女性都沒有再次入院。
有47名婦女妊娠試驗顯示陽性；其中23人輸注IVIG, 24人輸注生理鹽水。IVIG組的孕前輸注次數均值(範圍)為2.7(1-6)，對照組為2.5 (1-5)，p值無統計學意義。無論是在懷孕之前或在孕期過程中，輸液操作均未違規。沒有發生需要揭盲分配的不良反應。
23例接受IVIG輸注的婦女中，有4例是在枸櫞酸克羅米芬促排週期中受孕，1例在凍胚體外受精（IVF）週期中受孕。23名婦女中有4名需要一次或多次輸注; 其中兩組服用苯海拉明和對乙醯氨基酚，一組服用萘普生，另一組服用對乙醯氨基酚治療肌痛、頭痛、噁心、發燒或寒戰。3例女性出現輕微皮疹，1例出現頭痛；未處方開藥物。1例出現呼吸短促和咳嗽，隨著輸液速度的減慢而緩解。
24例接受生理鹽水輸注的女性中，有4名是在枸櫞酸克羅米芬週期中受孕，1名是在來曲唑週期中受孕，2名是在IVF週期中受孕。兩名婦女在輸液過程中出現胃腸道症狀；1名需要接受結腸鏡檢查。
人口學和妊娠史的分佈如表1所示；兩組總體上相似，當按中心分層時(資料未顯示)，所有p值均不顯著。
活產率見表二。僅包括有4次或4次以上流產的女性，IVIG組的活產率為64%(9 / 14)，對照組的活產率為54% (7 / 13)(P=0.704)，OR=1.54 (95% CI 0.33-7.27)。
僅包括臨床妊娠，即在6周時存在心臟活動的胚胎，兩組的活產率均為94%。僅包括有4次或4次以上流產史的婦女，IVIG組的活產率為90%(9 / 10)，對照組的活產率為87.5% (7 / 8)(P.0.999)，OR=1.29 (95% CI 0.07-24.38)。
在IVIG組，有7例女性和9例男性新生兒，其中15例是健康足月，平均出生體重為3711 g (SD = 499;1120 - 4820)， 1例早產，在HELLP綜合徵後26周分娩。其中生化流產3例， 2例無胚胎，1例卵黃囊流產，1例胎兒流產。
在對照組中，有12名女性新生兒，包括一組足月雙胞胎，36周早產生長受限(1675g)1例，男性新生兒4例，包括一例患有唐氏綜合徵(47,XY，+21)、一例患有多囊性腎發育不良47,XYY。健康足月新生兒11例，健康早產兒2例，平均出生體重分別為3271 g (SD =543;2240-4167)和3140克(SD= 590;2240 - 4167)。排除雙胞胎，健康足月新生兒的平均出生體重為3358 g (SD =557;2240-4167)，與IVIG組無顯著差異(P = 0.123)。其中生化流產4例，胚胎流產4例，胚胎流產1例。
8例妊娠陰性的女性重新入組，接受了替代輸注，1例受試者意外接受了相同輸注。5例受孕；2例接受IVIG的患者中1例和3例接受生理鹽水的患者中2例活產。2例生化流產。
IVIG治療特發性繼發覆發性流產的meta分析結果如圖2所示。
討論
這是對特發性繼發覆發性流產婦女進行IVIG治療的最大規模的RCT。排除有染色體異常的既往流產患者(這導致兩組的既往流產次數均大於4次)，有助於改善佇列的同質性，但導致入組速度緩慢。女性被隨機分配接受IVIG或生理鹽水，首次輸注是在排卵前。本研究旨在評估IVIG對妊娠的影響，因此，只納入了妊娠試驗為陽性的女性。中期分析顯示治療效果遠低於預期，因此終止招募。初步分析顯示IVIG並無益處。
亞組分析顯示，根據既往的隨機對照試驗，在妊娠6周時有胎心的胚胎，接受IVIG或生理鹽水的婦女的活產率是相同的，遠高於預期。
儘管IVIG初探性研究報告了特發性繼發覆發性流產女性的成功率，但與既往RCT的結果相矛盾。我們的meta分析包括Stephenson等、jablonowska等既往RCT和本研究。
Stephensonet al.(1998)的單中心隨機對照試驗包括了至少有兩次原因不明流產的婦女。儘管這可能提示標準不太嚴格，但之前有確診染色體數目異常或非平衡易位的流產被排除了，因為流產原因已經被“解釋”了。在這個中心，第二次和所有後續流產的染色體檢測都是標準的治療方案，因此，這導致了一個更同質的佇列與整倍體流產，理論上，這將更有可能受益於IVIG。Stephensonet al.(2002)利用常規的細胞遺傳學分析+/-全基因組比較基因組雜交，報道了複發性流產佇列中46%的流產為非整倍體。本研究中對既往流產的進行了染色體檢測，但一致性較低。此外，本試驗在診斷篩查方案、IVIG劑量、輸注時間和頻率方面與Stephensonet al.先前的試驗相似。兩項試驗的活產率相當。
在Jablonowskaet al.(1999)試驗中，包括了至少有三次流產的婦女，採用了與目前試驗類似的診斷篩查方案。當經陰道超聲有胎心時，開始輸注，因此，該試驗僅包括臨床妊娠。本試驗的臨床活產率高於Jablonowskaet al.; IVIG組為94%(16/ 17)，對照組為73%(8/11)，對照組為94%(15/ 16)，對照組為70%(7/10)，提示孕前治療可能有益。
在本試驗中，包括排卵前輸注IVIG或生理鹽水的孕前治療可能改善特發性繼發覆發性流產婦女的妊娠結局。在排卵前開始輸注，而不是像其他試驗中那樣在胚胎心臟活動時才開始，IVIG和對照組的臨床活產率都高於預期。孕前治療的有效性已在不良妊娠結局風險增加的婦女中得到證實。此前，Cliffordet等人(1997)曾表明，密切監測和支援性產前治療可改善特發性反覆流產夫婦的妊娠結局。
總之，我們的研究顯示IVIG對特發性繼發覆發性流產的婦女沒有益處。雖然RCT在中期分析後終止，但meta分析將這些結果與其他兩項RCT結合，也顯示IVIG治療沒有顯著效果，儘管總體CI較寬，這表明不能排除該治療具有臨床重要的潛在效果。可以進行規模更大、更明確的隨機對照試驗，但考慮到meta分析的結果，由於需要的樣本量很大，可能很難獲得足夠的資金。
注：此譯文未經允許禁止轉載。
翻譯文獻：MD Stephenson, Kutteh W H , Susan P , et al. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial.[J]. Human Reproduction, 2010(9):2203-2209.
