微生物是地球上古老的生命形式和數量巨大的生命群落，它們的代謝活動促進了高等生物的誕生，為高等生物提供營養支援，調節著生物圈，因此是地球生態的重要驅動力量。
具有博物學情懷的大衛· R.蒙哥馬利夫婦驚歎於這看似微不足道的生命形式在生態系統中的巨大作用，且驚訝於人們對於它們的無知和無端詬病。在《看不見的大自然：生命和健康的微生物根源》一書中，作為全球知名的地理學家、華盛頓大學地貌學教授大衛· R.蒙哥馬利與他的妻子，生物學家、環境規劃師安妮·貝克爾跨越眾多的領域——土壤學、地理學、生物學、醫學、化學、營養學、園丁學等，講述了與微生物相關的科學故事和文明史故事。他們透過追溯地球生命演進的歷史，講述了形形色色的微生物是如何促成了生態系統中植物和動物的繁衍；透過詳細描述植物根系、人類腸道等的正常運轉，澄清了無病害土壤和健康腸道中的微生物群落是如何重建了土壤肥力，搭建了生命的基石。
自微生物病原學說成為醫學中的基本觀念起，病原體似乎成為了全人類共同的敵人，在知道了微生物可能造成的危害和慘狀後，我們狂熱地想要贏得這場戰爭。人類曾在20世紀與病原體進行的多次小規模交鋒中獲勝。但是今天，抗生素已經濫用了幾十年，人類可能將會再一次被幾十年前可以輕易治癒的細菌感染奪去生命。很久以來我們一直在破壞自己的天然防線。那麼，我們到底應該如何看待微生物呢？
以下內容選自《看不見的大自然：生命和健康的微生物根源》，較原文有刪節修改，小標題為編者所加，非原文所有。已獲得出版社授權刊發。
《看不見的大自然：生命和健康的微生物根源》，[美]大衛· R.蒙哥馬利、安妮·貝克爾 著，徐傳輝、毛雅珊、陸江 譯，北京大學出版社2021年8月版。
到19世紀末期，微生物病原學說成為醫學中的基本觀念，就像達爾文的進化論影響了生物學思想一樣。一個肉眼看不見的小顆粒居然會把一個人擊倒，這讓全人類在微生物面前團結起來，抗擊我們共同的敵人。我們知道了微生物可能造成的危害和慘狀，這種觀念根植於我們內心，直至如今，這也是大部分人看待微生物的態度。
儘管有了羅伯特·科赫和路易·巴斯德的革命性研究，還是有一些謎團未能解開。現實生活中存在一些似乎不遵循微生物病原學說的疾病。在狂犬病、麻疹、天花、流行性感冒以及其他一些很難治癒的疾病中無法找到作為病因的細菌。這個謎團讓人困惑，束手無策。直到20世紀早期，實驗證明了有一類傳染病微生物的個體太小，當時的普通顯微鏡無法觀察到。這些傳染病微生物可以順利透過捕捉細菌的過濾裝置。
紀錄片《科赫和巴斯德：微生物王國的雙峰對決》海報。
1931年，具有超強放大功能的電子顯微鏡的發明終於解開了這個謎團。這些疾病的罪魁禍首的確很小，根本不是活著的細菌，而是“不屬於嚴格意義上的生命體”（not-quite-alive）的病毒。雖然它們是處在生命體世界之前沿的非生命體，但是病毒的發現擴大了微生物的範疇，也進一步定義並支撐了微生物病原學說。
當微生物被甄別為敵人後，不同領域的科學家就會專注於將其消滅
巴斯德的疫苗的確是一個奇蹟，但卻不足以制服病魔。這些疫苗事實上沒有也不可能殺死微生物。它們只能給人類提供免疫。當微生物被甄別為敵人後，不同領域的科學家就會專注於將其消滅。自然本身也蘊藏著消滅這些致病菌的豐富寶藏。
蘇格蘭一位醫生才華橫溢，同時也以工作雜亂無章而聞名。1928年，他急匆匆地離開了他在倫敦聖瑪麗醫院那間凌亂不堪的實驗室，開始了一段長假，實驗室裡隨意堆放的細菌培養皿並沒有收拾。當亞歷山大•弗萊明（Alexander Fleming）度假回來，他發現一種神奇的藥物透過一扇開著的窗戶進入了實驗室。培養皿被黴菌覆蓋著。當他清掃這些被毛茸茸的黴菌覆蓋著的混亂物品時，發現在一些培養皿中黴菌菌落周圍沒有細菌生長。這些黴菌不知怎的居然抑制住了細菌的生長。弗萊明培養了這些不速之客（青黴菌），並且分離出一種抗菌化合物，他稱之為青黴素。
動畫片《萌菌物語》（2007）劇照。
弗萊明在第一次世界大戰時的工作經驗激發了他對研究抗生素的興趣。他作為軍醫在戰地醫院工作，無助地看著成千上萬的年輕士兵死於非致命創傷的感染。雖然一直非常積極地去尋找抗菌藥，但是弗萊明一開始還是忽視了這個發現的重要性。他一直忙於其他領域的研究工作。他在鼻傷風病人的鼻子中發現了一種具有抗菌性的物質，因而名聲遠揚。正是天然免疫細胞產生了這些物質，弗萊明把它命名為溶菌酶（lysozyme）。這個自然生成的抗菌物質後來在其他體液中也被發現，包括在唾液、眼淚、母乳以及人體分泌的其他黏液中。如果我們的身體和卑微的真菌都可以產生殺死病菌的物質，那麼大自然的藥房一定蘊藏著其他殺菌物質，靜待著我們去發現。
雖然弗萊明在1929年就發表了發現青黴素的研究成果，但是他的論文幾乎沒有引起關注。弗萊明繼續成功地用青黴素治癒了幾個眼部感染的病人，但是這種神奇的真菌未能被大量培養，因而無法進行臨床試驗。隨後這位優秀的醫生轉向了其他研究專案。青黴素的神奇力量在接下去的近十年中幾乎沒有被發現，直到他的牛津大學同行們發現了培養青黴菌的新方法。在隨後對白鼠的實驗中，青黴素顯示出了不可思議的療效。1941年，青黴素在少數病人中進行了臨床試驗。這種新藥效果十分完美，兩個病人起死回生。雖然只是小規模的臨床試驗，但療效驚人。此時另一場世界大戰正在歐洲肆虐，於是青黴素大量生產後被火速送往前線。任何藥物只要可以減少感染者的死亡率，並且控制其他軍旅疾病，如淋病，都將成為敵人缺少的有力武器。
兩次世界大戰之間，化工已經成為一個增長迅猛的新領域。這也成為人們尋找抗菌藥物的一個具有吸引力而又富有創造力的領域。在弗萊明偶然發現青黴素的4年後，在德國拜耳的實驗室中，一名研究者正在研究工業染料在醫學上的潛在用途。格哈德•多馬克（Gerhart Domagk）發現了一種叫作偶氮磺胺的紡織染料，可以治療受鏈球菌感染的老鼠。進一步的人體試驗也證明了這種染料能有效地殺死細菌。但很遺憾的是，這種化合物會造成腎臟損傷，而且會使面板變成亮紅色。多馬克當時對這些結果並沒有太大興趣。儘管如此，這種染料在1934年被授予了藥物專利，並且取名為百浪多息。
一年之後的1935年12月初，多馬克6歲的女兒，希爾德加德（Hildegarde），在家中的樓梯上摔了一跤。一般來講這並不會導致死亡，但不幸的是她碰巧拿著一根縫衣針。她當時在製作聖誕節的裝飾品，想讓她的母親幫忙穿針。針的大部分刺入了她的手掌，針眼那端先刺入，並且折斷在手掌中。由於在家中無法醫治，於是多馬克立刻把女兒送到醫院。斷針從手中取了出來，多馬克和希爾德加德返回家中，很高興這個事故已經過去了。
幾天後，女兒的手開始腫脹，並在傷口處形成了膿腫。鏈球菌引發了感染。醫生開了三次刀排出膿液。多馬克越來越憂心忡忡，因為他知道無法控制的感染會有生命危險。幾天之後，當他看到希爾德加德的手臂上出現了紅色條紋，並且高燒不止，他驚慌失措。女兒的狀況不斷惡化，醫生告訴多馬克，他的女兒希爾德加德面臨著截肢的危險。狂躁不安的多馬克衝向他的實驗室，趕緊把一些偶氮磺胺藥片帶回了醫院。儘管當時偶氮磺胺仍然是一種試驗中的藥物，但他還是讓女兒在幾天之內服下了比實驗室中治療老鼠所需的更多的劑量。最終，這種藥物起了作用。希爾德加德奇蹟般地痊癒了，並且在假期前回到了家中。偶氮磺胺拯救了他自己的女兒。
其他研究者很快分析了偶氮磺胺能夠殺死細菌的機理。他們發現，是染料分子上的一個特別成分殺死了細菌。這一發現促進了第一批商業抗菌藥，即磺胺類藥物的發展。雖然人們發現青黴素更早，但是在1937年磺胺類藥在市場上比青黴素更勝一籌。終於，抗菌藥的前景在科學家的眼中越來越清晰了。
1939年，多馬克獲得了諾貝爾獎，但卻引起了阿道夫•希特勒（Adolf Hitler）的不滿。幾年前，一個反納粹的和平主義者，卡爾頓•馮•奧西艾茨基（Carlvon Ossietzky），因為揭露德國在秘密重整軍備而獲得了諾貝爾和平獎。這個舉動激怒了獨裁者。作為報復，希特勒頒佈法令不允許德國人接受諾貝爾獎。儘管有著這樣的法令，多馬克仍然因為拿到諾貝爾獎而歡欣鼓舞，他向諾貝爾獎組織者寫信表達了自己對於獲獎的感謝之情。一臉不快的蓋世太保因為多馬克“對瑞典太有禮貌”而逮捕了他，並將他關押了一個多星期，然後勒令他寫信拒絕諾貝爾獎。在戰爭結束、德國遭受重創之後的1947年，多馬克才最終要回了他的諾貝爾獎牌。但是他一直沒能拿到獎金；這筆獎金已經根據諾貝爾基金會的規則被重新分配了。
抗生素不僅能夠拯救生命，而且利潤頗豐
儘管基於微生物病原學說的微生物學的發展昭示人類在征服自遠古以來的宿敵微生物方面已經勝利在望，有關微生物學的不同觀點業已在土壤科學這一閉塞的領域中生根發芽。在20世紀初期，美國的一個新移民沉迷於研究土壤中的某種細菌。塞爾曼•瓦科斯曼（Selman Waksman）在烏克蘭西部的鄉村長大。作為猶太人，他知道自己不會被黑海岸邊的敖德薩大學錄取。1910年，22歲的瓦科斯曼只好離開祖國去接受高等教育。
瓦科斯曼剛到美國的時候，住在堂妹夫婦位於新澤西州的鄉村農場，靠近現在的羅格斯大學。雖然哥倫比亞大學醫學院已經錄取了他，但他廣泛的興趣卻讓他選擇了其他研究方向。在堂妹農場的工作激發了他對土壤以及肥料如何提高土壤肥力的興趣。新的興趣對瓦科斯曼的吸引力如此之大，以至於他選擇學習農學而不是醫學。
1912年，他在羅格斯大學獲得了獎學金，並且在引導他進入土壤微生物學領域的教授的指導下取得了成功。當時的醫學研究者完全執著於微生物病原學說，只關注如何控制和根除人體病原體。在農學界，人們對土壤中生存著的豐富多樣的生命形態的理解愈來愈深，興趣也越來越大。後來證明這兩個領域都大大影響了瓦科斯曼的職業生涯。
動畫片《萌菌物語》（2007）劇照。
為了達到畢業要求，瓦科斯曼需要完成一個“實踐專案”。他選定在羅格斯農場的土壤樣本中培養細菌和真菌。一種特別的細菌類群吸引了他的注意。它們具有一種皮革似的質地，呈圓錐狀。有時它們會生長成一片鮮豔的藍色群落。儘管這種細菌讓他十分著迷，但是其他人似乎並不感興趣。教授們僅僅告訴他，這種細菌通常被稱作放線菌。
今天，我們知道土壤所散發出的“泥土”氣味通常正是由這種細菌引起的。放線菌是分解土壤中有機質的主要群體之一。儘管這種“泥土”氣味並沒有正式的定義，但是說明放線菌在分解過程中生成的代謝產物是非常獨特的，與那些用來製作具有特殊氣味的乳酪的細菌是一樣。
瓦科斯曼一定是非常喜歡放線菌賦予土壤的那種氣味，他對於這種奇怪細菌的興趣與日俱增。他繼續攻讀伯克利加州大學的土壤微生物學專業並獲得了博士學位，然後在1918年第一次世界大戰結束時返回了新澤西州。雖然他之前的一位導師在羅格斯農場給他提供了一個微生物學家的工作崗位，但在薪水方面差強人意。後來瓦科斯曼在農場每週工作一天，其他工作日在高峰製藥公司研究一種新開發的叫作撒爾佛散（Salvarsan）的藥物，這種藥物可以殺死導致梅毒的細菌。儘管這是一種突破性的藥物，但是撒爾佛散毒性較強，這是由於它來源於一種以砷化物為原料的染料。瓦科斯曼的工作就是驗證撒爾佛散對於人體細胞的毒性。
到了20世紀20年代早期，經濟開始好轉起來，羅格斯大學為瓦科斯曼提供了一個助理教授的職位。他辭掉了高峰製藥公司的工作，致力於研究放線菌。他的實驗室設施破敗不堪，遠遠不及他剛離開的製藥公司的商業實驗室。在沒有研究生也幾乎沒有助手的情況下，瓦科斯曼只能靠僅有的簡陋科研條件開展研究工作，並艱苦地寫出了土壤微生物學的第一本教科書。
電影《天外來菌》（2008）劇照。
如果在接下去的幾年中沒有發生科學史上兩個重大事件，瓦科斯曼很可能仍然堅持研究土壤中的放線菌。在他的教科書出版一年後，弗萊明發現了青黴素。雖然青黴素是來源於真菌而非細菌，但畢竟也是來源於自然的。第二個事件來源於雷內•杜博斯（René Dubos）的研究工作。這是一位精力旺盛的法國人，他在20世紀20年代中期是瓦科斯曼的一位研究生。杜博斯研究了細菌是如何分解纖維素的，而對細菌酶而言，纖維素是植物組織中最難分解的一種。這種研究工作，為杜博斯在洛克菲勒學院後續的研究工作奠定了完美的基礎。他在洛克菲勒學院的研究專案就是尋找能夠破壞某種肺炎病原菌多糖保護層的物質。
在當時，人們依舊沒有完全明白，為什麼將患病死亡的人或者動物的屍體掩埋於土壤中之後在屍體中只能發現很少的病原體，或者幾乎不存在了。這是由土壤環境不適合於病原體生存而引起的嗎？或者，會不會是生活在土壤中的微生物殺死了病原體呢？我們之前提到過的洛倫茨•希爾特納和艾伯特•霍德華爵士發現這個現象在植物界基本屬實。他們觀察到，在充滿非病原微生物的土壤中，病原微生物難以生存。不久後，瓦科斯曼和其他研究者期望在土壤中找到可以抵抗人體中病原體的化合物。
在這些科學發現的背景下，瓦科斯曼發現，他在土壤微生物學方面所掌握的基礎理論讓他能夠從一個獨特的角度在土壤學和醫學之間搭建橋樑。土壤微生物所產生的化合物可以用作醫學目的嗎？他的探索之旅會有收穫嗎，抑或是大海撈針似的徒勞無功呢？
他和他的研究生一開始是大範圍地審視所有的真菌和細菌，包括放線菌。在初期實驗的基礎上，瓦科斯曼的團隊很快就放棄了其他的菌類，唯獨留下放線菌。1940年，瓦科斯曼的一個研究生找到的一種化合物引起了他們的興趣。他們把它命名為放線菌素。但是看上去有希望，也並不代表真正有效。後來的實驗證實，放線菌素擁有過於強大的殺傷力。就像它可以輕易地殺死致病菌，它同樣也可以輕易地殺死實驗動物。
三年後，終於實現了突破。經過在一個位於地下室的實驗室中長時間的艱辛研究，瓦科斯曼的另一個學生，艾伯特•沙茨（Albert Schatz）發現了一種放線菌（灰色鏈黴菌）。這種細菌會產生一種化合物，可以迅速地殺死病原體，但是不會危害作為宿主的實驗動物。他和瓦科斯曼把這種化合物命名為鏈黴素。沙茨費盡心血進行了更多的實驗，發現鏈黴素可以根除禍害人類已久的一種疾病——肺結核。
1944年，瓦科斯曼發表了發現鏈黴素的論文，沙茨是共同作者。不久之後，默克製藥公司與梅奧醫院一同開展了人體試驗，檢驗鏈黴素對肺結核患者的療效。到1946年底，完成了所有試驗，結果非常驚人——鏈黴素能夠完全治癒肺結核。在1947年中期，默克和其他製藥公司每個月生產約1000千克鏈黴菌。在接下去的十年中，瓦科斯曼的研究室繼續仔細梳理土壤中的微生物，以尋找更多的抗菌化合物。他們的研究卓有成效，他們找到了十多種抗生素。
在瓦科斯曼從放線菌中分離出來的所有化合物中，鏈黴素被證明利潤最高、療效最好，拯救了無數人的生命。就像脊髓灰質炎疫苗讓喬納斯•索爾克成為家喻戶曉的名字一樣，鏈黴素也讓塞爾曼•瓦科斯曼的名字登上了新聞頭條。1952年，他由於鏈黴素方面的研究工作獲得了諾貝爾獎。
隨即，瓦科斯曼以前的學生，艾伯特•沙茨因為質疑自己的導師獲得諾獎而引起了轟動。是誰真正發現了這個來自泥土的神奇之物？是那個終身熱愛放線菌，熱愛它賦予土壤以肥力的能力，以及它的“泥土”氣息的人，還是那個在別人實驗室中，在天時地利的條件下專心致志篩查大自然寶藏的人？
瓦科斯曼研究室從土壤細菌中發現的大量抗菌化合物，與早期發現的青黴素和磺胺的藥物一起，創造了戰後對於抗生素的淘金熱。到20世紀60年代，上百種新的抗生素被發現，人們只要在一兩週內每天服下幾片藥，就可以治癒很多在以前看來非常嚴重的細菌感染和疾病。
紀錄片《人體探索》（2012）劇照。
抗生素不僅能夠拯救生命，而且利潤頗豐。抗生素近乎成為一種唾手可得的完美產品。就在一二十年之內，抗生素似乎確保美國人不再生活在致命感染或者傳染病的陰影之下。有了如此強大的武器裝備，我們宣稱在與微生物的戰爭中勝利在望。我們的驕傲自大讓我們忽視了抗生素武器的缺陷。1940年12月28日，就在青黴素大量生產之前，《自然》雜誌發表了一篇具有先見之明的論文。這篇論文的作者之一正是將弗萊明發現的黴菌轉化為藥物的生化學家，他在研究中發現了一些令人擔心的現象。一種叫作結腸小袋纖毛蟲桿菌的細菌（後來被重新命名為大腸桿菌）會產生一種酶，它可以在實驗中分解青黴素。
抗生素在處方中被過量使用，導致越來越多耐藥細菌的出現
到這個十年結束的時候，研究者遭遇了另一個麻煩。鏈黴素對某些肺結核患者不再有療效。實際上，對於瓦科斯曼以及其他實驗室發現的幾乎所有抗生素，細菌很快就產生了耐藥性。後來發現，細菌有著獨特的耐藥性機理。比如說，有一些細菌可以開啟類似於大功率排水泵一樣的東西把抗生素沖洗乾淨。其他細菌可以產生一些化合物，將抗生素分解為碎片。或者有一種細菌可以變形，改變結構蛋白以阻礙抗生素的黏附，偽裝成死亡的狀態。
儘管有著如此令人擔憂的跡象，抗生素顯然還是很有效的，這也讓人們忽視了這些警告。為什麼要反對進步呢？戰後的幾年開創了現代化學的新紀元，它許諾了醫學難題的解決方案，而不是難題本身。農業除蟲劑和除草劑背後斬盡殺絕的思維模式也席捲了醫學界。過去的每一年，在更多的抗生素被生產出來的同時，又有更多的病原體成為我們的對手。我們一直深陷於這個迴圈之中不能自拔。
儘管如此，很可能抗生素拯救了當今美國每個家庭中至少一個成員。當你需要抗生素的時候，它們真的就是奇蹟般的存在。但是在我們熱切地擁抱這種神奇藥物的熱潮中，常常忽視了細菌那短短的20分鐘生命歷程所具有的進化意義。一種抗生素從來不可能殺死感染源的全部細菌。那些在抗生素治療中倖存下來的細菌，仍然繼續繁殖。最重要的是，這些倖存的細菌會把它們成功躲避抗生素的特殊基因傳遞給後代。這就是抗生素的阿喀琉斯之踵。
在過去的半個世紀中，抗生素在處方中被過量使用，導致越來越多耐藥細菌的出現。然而幾乎沒有人知道另外一種更麻煩的抗生素濫用現象——它們被大量使用在健康的牲畜身上，以促進它們的生長。攝入抗生素後的動物，與正常生長的動物相比會更快地增重。從全球來講，大約90%的抗生素被用在了沒有明顯感染症狀的動物身上。這種濫用更“有效”地促進了耐藥細菌的進化。
電視劇《白色巨塔》（2003）劇照。
抗生素耐藥性在感染人體和牲畜的細菌中的迅速傳播，將會給我們的後代帶來可怕的後果，他們可能再次死於我們原本認為我們已經戰勝了的那些常規感染。我們曾經自信地認為現代醫學在對於感染性疾病的征程上已經勝利在望，但這些耐藥細菌的出現卻嚴重打擊了20世紀醫學的這種自信心。
人類曾在20世紀與病原體進行的多次小規模交鋒中獲勝。但是今天，抗生素已經濫用了幾十年，人類可能將會再一次被幾十年前可以輕易治癒的細菌感染奪去生命。MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）和耐抗生素的結核桿菌會是21世紀細菌所發動的反擊戰的先鋒嗎？
在我們狂熱地想贏得這場戰爭的過程中，我們沒能恰當地使用抗生素。當我們試圖藉助抗生素去殺死人體中病原體的時候，也重構了我們體內的微生物。很久以來我們一直在破壞自己的天然防線。
最新關於抗生素作用的科學發現確實令人震驚。俄勒岡州立大學的研究者介紹說，在白鼠的試驗中，抗生素不僅殺死了細菌，也殺死了結腸內壁上的細胞。那麼抗生素是如何殺死哺乳動物體內細胞的呢？是透過損害線粒體來殺死細胞的，而線粒體是每個細胞中的小型能量供給站。我們回想一下，線粒體曾經一直都是一種自由生長的細菌。顯然，線粒體所具有的微生物屬性讓它們很容易受到一些抗生素的損害。
事實上，微生物病原學說無法解釋過去五十年中無感染源的慢性病和自身免疫疾病的快速增長。同樣，這種快速增長也不是由於人體基因的變化——我們的基因不可能改變如此之多，因為這種快速增長只用了兩代人的時間。但是發生瞭如此迅速改變的卻是我們體內的微生物組。對於微生物來說，人類一代人更迭所需的三十多年超過了細菌更迭一百萬代所需時間的四分之三。依據這種世代更迭的速度，我們這個物種已經物是人非了。我們每一個人的生命對於微生物來說都是進化的場所，進化的微生物可能對我們有利，也可能不利。
作者丨[美]大衛· R.蒙哥馬利、安妮·貝克爾
摘編丨安也
編輯丨何安安
校對丨吳興發
