1949年 10月1日，中華人民共和國成立，毛澤東主持開國大典。
1949年12月5日，毛主席頒發《關於一九五零年軍隊參加生產建設工作的指示》。要求中華人民共和國的軍隊，在和平時期，在不妨礙軍事任務的條件下，應有計劃地參加農業和工業的生產，幫助國家的建設工作。駐守新疆的人民解放軍不僅是重要的國防軍，還是一支生產力部隊，發展生產建設，解決長期戰爭所遺留下來的困難。1952年，毛主席簽發命令，駐守新疆的人民解放軍可以有少部分留守部隊保衛邊疆，其他人可以就地轉業，留在新疆從事生產建設。這就是新疆軍區生產建設兵團的由來。
1949年2月至翌年初，毛主席對和平解放西藏作出具體部署。
1949年12月16日，毛澤東抵達莫斯科，首次訪問蘇聯，使中蘇兩國關係躍上了一個新的臺階。
1950年2月14日，中蘇簽署《中蘇友好同盟互助條約》，對於保障中國的國家安全，推動和加速中國國民經濟的恢復發展與社會主義建設事業，都產生了重大的影響。
1950年6月6日至9日，毛澤東主持召開中共七屆三中全會，提交《為爭取國家財政經濟狀況的基本好轉而鬥爭》的書面報告，並作《不要四面出擊》的講話。
1950年6月28日，毛主席主持召開中央人民政府委員會第八次會議，透過《中華人民共和國土地改革法》。
1950年10月，鑑於美國軍隊攻入朝鮮民主主義人民共和國、威脅中國東北部的形勢，以毛澤東同志為首的中共中央決定進行抗美援朝戰爭。
10月上旬，毛澤東主持中共中央政治局會議，作出“抗美援朝，保家衛國”的決策。
10月8日，毛澤東釋出組成中國人民志願軍的命令，命令志願軍迅即向朝鮮境內出動，援助朝鮮人民，並任命彭德懷為志願軍司令員兼政治委員。毛主席隨後親自指導了第一次至第三次戰役。
1950年10月以後，毛主席發動和領導了鎮壓反革命運動。
建國初期，國民黨反動派遺留在大陸的反革命殘餘勢力極其猖獗，潰散武裝加上各種特務、反動黨團骨幹達300多萬。在城鄉還有一批反動會道門頭子、 土匪惡霸等反動勢力。他們到處造謠煽動，蒐集情報，破壞生產，暗殺幹部，甚至進行所謂“大陸游擊”。堅決鎮壓反革命分子的破壞活動，保衛人民革命勝利的成果，保障人民生命的安全，是黨當時面臨的一項嚴重的政治任務。
1950年10月10日，中共中央發出《關於鎮壓反革命活動的指示》。1951年2月21日，中央人民政府公佈了《中華人民共和國懲治反革命條例》，為鎮反斗爭提供了法律武器和統一的量刑標準。
1951年春夏，鎮壓反革命運動形成了全國性的高潮。
到1951年10月底，全國規模的群眾性鎮反運動基本結束。少數鎮反不徹底地區的掃尾工作到1953年秋全部完成。
1951年5月20日，《人民日報》以社論形式發表了毛澤東寫的《應當重視電影〈武訓傳〉的討論》一文，嚴厲批評對武訓及電影《武訓傳》的讚揚。全國各地報刊紛紛轉載並發表文章，批判武訓及電影《武訓傳》，無限上綱，形成了建國後文化思想戰線上的第一次批判運動。
1951年5月24日，毛主席設宴慶賀《關於和平解放西藏辦法的協議》簽訂。至此，中國大陸全境解放。
1951年9月，毛主席主持制定《中共中央關於農業生產互助合作的決議（草）》。10月15日、11月4日，兩次同中共中央農村工作部負責人談話。指出，各級農村工作部要把互助合作看作極為重要的事。
１９５１年１０月１２日《毛澤東選集》第一卷在全國同時發行。出版《毛選》，是新中國成立後的一件大事，也是新中國出版史上的一件大事。
毛主席親自審閱校對《毛選》
１９５０年５月，中央成立出版委員會，編輯出版《毛選》。經過１００多個日日夜夜的奮戰，終於在51年出版第一卷。第二卷和第三卷分別於1952年4月和1953年4月出版發行。
1951年12月，毛主席發動了反貪汙、反浪費、反官僚主義的“三反”運動。面對全面執政後黨員幹部中出現思想蛻化、貪圖享樂、貪汙腐化、官僚主義作風等問題，黨中央先後開展包括“三反”“五反”、社會主義、共產主義教育運動在內的整黨整風運動,透過思想教育、懲戒貪腐行為和群眾運動相結合，推進廉政建設。
劉青山、張子善案件是在建國初期“三反”運動中查出的一起黨的高階領導幹部嚴重貪汙盜竊國家資財案件。1952年2月10日，河北省人民政府舉行公審大會，隨後河北省人民法院報請最高人民法院批准，判處劉青山、張子善死刑。
1952年1月26日，毛主席為中共中央起草關於開展“五反” 運動的指示（“五反”即反對行賄、反對偷稅漏稅、反對盜騙國家財產、反對偷工減料、反對盜騙國家經濟情報）。
1952年4月6日，毛主席為中共中央起草《關於西藏工作方針的指示》。指出，在民主改革基本完成之後，西藏工作必須採取穩定發展的方針，從1961年算起，5年內不搞社會主義改造，不搞合作社（連試點也不搞），更不搞人民公社，集中力量把民主革命搞徹底，讓勞動人民的個體所有制穩定下來，讓農牧民的經濟得到發展。
1952年8月9日，中央釋出《中華人民共和國民族區域自治實施綱要》。
1953年6月15日，毛主席在中共中央政治局會議上講話，對黨在過渡時期的總路線作出比較完整的表述：要在一個相當長的時期內，逐步實現國家的社會主義工業化，並逐步實現國家對農業、對手工業和對資本主義工商業的社會主義改造。
1953年7月27日，《朝鮮停戰協定》在板門店簽訂，標誌著歷時3年的朝鮮戰爭結束。抗美援朝戰爭的勝利，維護了朝鮮民主主義人民共和國的利益，保衛了中國的安全，為我國的社會主義改造和社會主義建設贏得了一個相對穩定的和平環境。
1953年9月7日，毛主席同民主黨派和工商界部分代表談話，指出國家資本主義是改造資本主義工商業的必經之路。
1953年4月2日，新中國拉開了第一次普選人民代表的序幕。中央極為重視，從上到下，以至每個基層政權單位，都成立了選舉委員會和選舉工作組。中央選舉委相繼發出《關於基層選舉工作的指示》和《關於選民資格若干問題的解答》，由周恩來主持，制定了《中華人民共和國全國人民代表大會及地方各級人民代表大會選舉法》。
這次全國基層選舉工作，從1953年4月開始全面鋪開，到6月份順利結束，全國近6億人參加，選出基層人民代表550多萬，為第一屆全國人民代表大會的勝利召開作了重要準備。這也是中國共產黨領導全國人民實現人民民主邁出的重要一步。
1953年1月13日，中華人民共和國憲法起草委員會成立，毛澤東任主席。1954年1月，毛主席開始在杭州主持起草中華人民共和國憲法。3月23日，毛主席主持憲法起草委員會第一次會議，提出中華人民共和國憲法草案初稿。
1954年9月15日至28日，毛主席出席全國人大第一屆第一次全體會議，致開幕詞《為建設一個偉大的社會主義國家而奮鬥》，會議通過了由他主持起草的《中華人民共和國憲法》。
在全國人大第一屆第一次全體會議上，毛澤東當選為中華人民共和國第一任主席，任職到1959年4年。
