複發性流產與血栓前狀態

正常機體一直處於凝血-抗凝血（纖溶）的動態平衡之中，合理地控制著止血與出血，當血液中抗凝物質數量減少或功能下降，血液將呈現高凝狀態而稱為血栓前狀態（PTS）。

廣泛認識到PTS與自然流產的關係，以及採用抗凝治療安胎，是十餘年來西醫學對自然流產（特別是RSA）病因認識與治療的重大進步。中醫辯證診治中 “瘀證”，也是複發性流產（殞胎）的病機之一。兩種完全不同疾病診治理論與實踐體系結合治療，應當獲得更加理想的妊娠結局。

PTS患者，在妊娠期間或存在其他誘因時，易於形成血栓。血栓可以出現在全身各個部位，動脈、靜脈血管內均可形成血栓。

妊娠早期病理性血液高凝狀態，可導致母體胎盤迴圈內微血栓形成，胎盤內母體血管微血管梗阻，給胚胎及胚胎外滋養層供血供氧不足，則將發生早期胚胎停育以及死胎，中晚孕期則可能發生早髮型妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝與胎兒生長受限等不良妊娠結局。

部分胎盤胎兒迴圈內也可以出現微血栓，即有胎兒自身原因，也可能受母體因素影響所致。

遺傳性PTS

PTS的遺傳因素存在顯著的種族差異。漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（AT）缺乏最常見；約50%的靜脈血栓栓塞症（VTE）患者是由它們的遺傳缺陷造成的。

白色人種中，凝血因子Ⅴ基因（FVL）突變和凝血酶原基因突變佔VTE的50%以上，抗凝蛋白缺陷僅佔10%-15%。

種族不同，RSA與FVL、遺傳性亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變、異常纖維蛋白血癥等關係都有不同。先天存在這些遺傳學缺陷的人們，是否一定發病、何時發病？應該關注與防範各種誘因，比如飲食（高脂、高糖與飲水少等）、作息（勞累、熬夜、制動等）、用藥等。

獲得性PTS

獲得性PTS主要包括APS、高同型半胱氨酸血癥（HHcy）以及各種易導致血栓形成的結締組織疾病，如系統性紅斑狼（SLE）、長期控制不佳的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長期臥床休息、激素替代等。

（1）APS：

人們都知道，細胞膜是由磷脂雙分子層構成的，針對這種磷脂抗原產生的抗體，稱為抗磷脂抗體。

APS最早發現於1952年，約70%的APS患者是女性，好發於育齡期。APS是一種以迴圈中APL中-滴度升高，伴有靜脈或動脈血栓形成和/或早期 RSA、FGR、死胎、先兆子癇和胎盤功能不全等不良妊娠結局以及不孕等臨床表現的綜合徵。

臨床上根據有無合併其他自身免疫性疾病或者病情的輕重，將APS分為原發性和繼發性APS以及惡性抗磷脂綜合徵。

APS引起不良妊娠結局的最明確機制是母-胎介面的血栓形成。因此，伴有APS的RSA患者的核心治療措施是抗凝和抗血小板治療。儘管抗原抗體反應是該病的早期病理基礎，但臨床上通常將它納入血栓前狀態中予以闡述。

（2）獲得性HHcy：

營養失調、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲狀腺功能異常、吸菸和高齡等因素都會引起HHcy；2020年同型半胱氨酸專家共識中推薦對Hcy、葉酸、維生素B和葉酸代謝基因4項進行檢測，以明確病因，及早透過補充複合維生素進行干預。

西醫抗凝治療，是針對PTS患者關鍵部分。抗凝治療包括阿司匹林(ASA)、低分子肝素（LWMH）單獨或聯合用藥。常規治療基礎上，配合抗凝治療後，保胎成功率明顯提高。

阿司匹林（ASA）是個古老的藥物，用於抗血栓，是因為它能抑制血小板聚集，故又稱為“抗板藥”，主要用於抗動脈血栓。它易於透過胎盤。歐美多個指南，建議早孕至足月小劑量使用。

我們常口服75-100mg/d，至孕36周停藥，並未觀察到致畸效應與出血事件。一些學者傾向於選擇低分子肝素（LMWH，B類藥）治療。

低分子肝素是近20年來由普通肝素解聚製備而成的，優點頗多，是人們喜歡的小鮮肉。LMWH與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制凝血因子Xa活性，從而快速抑制血栓形成，但不影響血小板聚集及纖維蛋白原與血小板的結合；主要用於靜脈血栓栓塞症。

LMWH還具有免疫調節及其他非抗凝益處，如抑制抗磷脂抗體產生的免疫反應，促進滋養細胞的增殖、侵襲及分化，抑制滋養細胞凋亡，保護血管內皮，促進胎盤形成等。

（3）早孕期孕囊外積液：

絕大多數為出血或絨毛膜下血腫、胎膜下血腫等，如果存在PTS證據，且積液/血腫直徑小於孕囊大小的25%，可以安全使用LMWH，其中貝米肝素因增加出血傾向更少；如果出血漸少、積液漸小，表明疾病向愈，宜繼續使用。

反之則考慮暫時停用LMWH，給予安絡血等止血藥物，促進微小血管斷端血液凝固止血。如果未找到PTS證據，則需與患方溝通，是否經驗性使用LMWH。

孕囊外積血易於刺激子宮收縮與痙攣，為避免進一步出血，建議使用宮縮抑制劑，如屈他維林、阿託西班，直到病情穩定。

參考文獻

⑴ 2011年由中華醫學會風溼病學分會 制定的“抗磷脂綜合徵診斷和治療指南”[23-24]中指出，對於原發性 APS 的 RSA 患者應給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療。

⑵ 低分子肝素防治自然流產中國專家共識編寫組. 低分子肝素防治自然流產中國專家共識. 中華生殖與避孕雜誌 2018;38(9):701-704

⑶ 國家婦幼健康研究會生殖免疫學會專業委員會專家共識編寫組。複發性流產合併血栓前狀態診治中國專家共識. 中華生殖與避孕雜誌. 2021,41(10):861-875.