近年來，奈米材料、奈米技術及其在疾病診療中的應用研發獲得迅猛發展。與傳統醫用材料相比，奈米材料憑藉優越的奈米效應，在代謝動力學行為、被動或主動靶向性、降低毒副作用等方面具有明顯優勢。目前，國內外許多科研團隊正在進行應用於醫療器械的奈米材料製備、生物學效應以及安全性研究，彙集多方合力，全力開創奈米材料醫療器械產品創新發展新局面。
01
奈米技術多點開花
隨著奈米技術在醫學領域廣泛應用，國際上已經有一些奈米生物材料類醫療器械產品獲批上市。我國在2004年前後開始有奈米材料醫療器械產品獲批上市，主要包括奈米銀抗菌產品等。
在國家藥監局網站使用“奈米”或“Nano”作為關鍵詞對國產醫療器械和進口醫療器械進行檢索，發現應用奈米材料的醫療器械有效註冊證中，數量最多的是含有奈米銀的敷料類產品，其他還包括含有“遠紅外奈米級陶瓷粉”的奈米穴位敷貼、含有“奈米羥基磷灰石”的醫用奈米羥基磷灰石/聚醯胺66複合骨充填材料、含有“NANOFILLED”填充材料的光固化樹脂封閉劑、採用“Nano Hybrid”填充材料的通用樹脂、含有“奈米填充材料”的自酸蝕粘結劑及含有“Nano-coated” 的一次性使用鈍頭閉合切割手術器械等。
在體外診斷試劑方面，已有含有“碳奈米管膠體金複合物”的人絨毛膜促性腺激素（HCG）快速檢測試劑盒，基於膠體金法的乙型肝炎病毒表面抗體檢測試劑、丙型肝炎病毒抗體檢測試劑盒及戊型肝炎病毒I gM抗體檢測試劑盒，基於膠體金法的嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮/亞甲二氧基甲基安非他明/四氫大麻酚酸/可卡因聯合檢測試劑盒，基於奈米順磁顆粒與化學發光結合的免疫分析技術新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測試劑盒，以及基於膠體金法的新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗體檢測試劑盒等產品獲批。
02
風險評估分層推進
由於奈米材料的比表面積等因素不同，生物體暴露於奈米材料後，可能表現出與常規材料不同的生物學反應。相較常規材料，奈米材料在樣品製備時會有溶解性和分散性的區別，因此需要考慮奈米材料在樣品製備時的特殊性。
奈米材料被認為可能穿越人體所有保護屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此使用奈米材料時需要考慮奈米材料的全身毒性，特別是中樞神經毒性和生殖毒性。例如，“奈米分子冠”的形成可能會影響其生物響應、動力學、蓄積和毒性等生理效應；有些奈米材料具有類佐劑特性，可能會對免疫系統產生影響，需要關注免疫毒性；血液中奈米材料暴露時間間隔不同可能改變其毒代動力學特徵等。基於此，針對應用奈米材料的醫療器械的生物學評價內容，在兼顧常規醫療器械評價內容的基礎上，還應重點考慮與奈米材料有關的其他問題，如樣品製備、吸收、分佈、代謝和排洩/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經毒性和免疫毒性等。
對應用奈米材料的醫療器械進行風險評估，最重要的考量因素是奈米材料從醫療器械中釋放的可能性，應按照GB/T 16886.1要求進行風險評估。與奈米材料釋放相關的風險評估階段性方法包含四個階段（見圖）。
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第一階段：暴露評估（奈米材料釋放）
第一階段的目的，是模擬臨床實際應用中最不利的情況下，基於材料的屬性和應用型別，以及醫療器械植入後的磨損情況，評估奈米材料釋放的可能性和潛在暴露風險。
當奈米材料存在釋放的可能性時，需要根據理化表徵確定釋放材料的性質、釋放速率和可能對其產生影響的因素，進一步開展生物學評價。如果奈米材料不存在釋放的可能性，進一步評價可以僅限於區域性反應。如果奈米材料存在潛在釋放的不確定性，應開展第二階段評估。
第二階段：奈米材料分佈和持續存留
這一階段的主要目的，是識別奈米材料的生物分佈和蓄積，可結合毒代動力學研究結果進行評估，以應對在第三階段潛在暴露場景中所需的生物學評價。
無創傷（面板接觸）和/或有創傷器械作用於人體部位所釋放的奈米材料的吸收和接觸持續時間，對奈米材料向其他器官的潛在分佈具有重要影響，應進一步考慮奈米材料在其釋放的生物介質中的持續存留/穩定性。
對於無創傷器械，首先需要評估奈米材料進入全身迴圈的潛力，如果能夠得出在最差使用條件下，奈米材料都不可能進入全身迴圈，則通常僅需考慮限於接觸部位的區域性反應。對於有創傷器械，需要透過更詳細的毒代動力學研究，評估奈米材料進入並保留在特定組織中的潛力。從以上研究中得出的結果，可能影響下一步生物學評價方法的選擇。
第三階段：危害識別（生物學評價）
如果第一階段和/或第二階段沒有識別出納米材料的釋放，醫療器械的區域性效應可以被GB/T 16886.1中已有的試驗方法覆蓋；如果存在奈米材料釋放，則需要附加試驗。如果根據第二階段評估結果，判斷奈米材料釋放不太可能進入全身迴圈，則僅需進行區域性效應的試驗；如果奈米材料在一個或多個組織暴露，則應考慮附加試驗，如免疫毒性、ADME、遺傳毒性、亞慢性、慢性毒性、生殖毒性和神經毒性等試驗。為了評估奈米材料的潛在風險，可能需要對現有的試驗方法進行改進。
第四階段：最終風險評估
當毒性由奈米材料引起時，必須對劑量效應關係給予特別關注。對在研究中的毒性反應與在靶器官（內部暴露）中檢測到的奈米材料水平進行比較，以評價風險。評估的風險可以與不含奈米材料的醫療器械作對比，並根據YY/T 0316進行評估。除評估潛在風險外，在最終受益風險評價中也要考慮患者的潛在受益。
03
國際研究方興未艾
關於醫療器械中應用奈米材料的評價方法、工具及手段目前均在研究中，並取得了一些進展。
在國際標準制訂方面，國際標準化組織奈米技術委員會（I SO/TC229）正在研製的標準涵蓋奈米技術相關術語和定義、奈米顆粒的職業暴露、樣品準備、劑量考慮、毒理篩選方法、奈米材料分散與聚集對毒理學的影響、奈米器械產品中奈米材料的釋放，以及採用3D細胞模型評價奈米材料的毒性方法等。國際標準化組織醫療器械生物學評價技術委員會（ISO/TC194）僅釋出1項奈米相關技術報告：ISO/TR 10993-22:2017: Biological evaluati on ofmedicaldevices — Part 22: Guidance on nanomaterials（醫療器械生物學評價第22部分：奈米材料指南）。該報告全面考慮了應用於醫療器械領域的奈米材料及奈米技術可能帶來的風險，並對如何評價這些風險給出了指導性建議，強調了在評估由奈米材料組成、包含和/或生成奈米材料的醫療器械的安全性時需要考慮的重要方面。作為一份技術報告，該檔案明確了當前與奈米材料相關的技術知識，但沒有列出詳細的測試方法。
在我國，全國奈米技術標準化技術委員會（SAC/ TC279）已經發布112項奈米技術相關標準，主要涉及奈米材料術語、表徵方法及指南等。但在生物學評價方面的技術內容仍然缺乏。已經發布的與醫療器械相關的標準包括：《GB/T 38261-2019：奈米技術 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質譜法》《GB/T 36083-2018：奈米技術 奈米銀材料 生物學效應相關的理化性質表徵指南》《GB/T 34059-2017：奈米技術 奈米生物效應代謝組學方法 核磁共振波譜法》《GB/T 28044-2011：奈米材料生物效應的透射電子顯微鏡檢測方法通則》《GB/T 20307-2006：奈米級長度的掃描電鏡測量方法通則》。
全國醫療器械生物學評價標準化技術委員會（SAC/TC248）目前正在轉化國際標準“ISO 10993.22-2017：醫療器械生物學評價 奈米材料指南”。
全國醫療器械生物學評價標準化技術委員會奈米醫療器械生物學評價分技術委員會（SAC/TC248/SC1）已經開展的標準化工作包括“奈米醫療器械生物學評價－奈米銀敷料技術要求（2011年立項）”、YY/T 0993-2015《醫療器械生物學評價 奈米材料：體外細胞毒性試驗（MTT試驗和LDH試驗）》、YY/T 1295-2015《醫療器械生物學評價 奈米材料：細菌內毒素試驗》及YY/T 1295-2017《醫療器械生物學評價 奈米材料 溶血試驗》。
在指導原則制訂方面，國家藥監局醫療器械技術審評中心（以下簡稱器審中心）牽頭，國家奈米科學中心、廣東粵港澳大灣區奈米技術創新研究院及中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）正在聯合編寫包括《醫療器械中應用的奈米材料安全性和有效性評價框架指導原則（徵求意見稿）》在內的系列指導原則。該系列指導原則在總體框架設計中，根據奈米技術快速發展的實際情況，按照奈米醫療器械安全性和有效性所涉及的評價領域，規劃了納米材料表徵、體外替代測試/計算機模擬、生物相容性/毒理學評價、動物實驗以及應用真實世界資料的臨床和長期安全性評價等指導原則。該系列指導原則力求建立一個開放性框架，成為一個可以容納奈米技術最新研究進展動態更新的評價體系，同時也在探索醫用材料評價方法、工具和手段方面的現代化路徑。目前，《應用奈米材料的醫療器械安全性和有效性評價第一部分：體系框架》已完成編寫。
系統理解奈米生物材料的生物學效應，建立奈米安全客觀評價方法體系，建立標準化奈米生物材料評價方法，既是奈米科技的重要前沿，也是各個國家和地區奈米科技可持續發展和保持國際競爭力的重要保障。我國在奈米科技領域的發展十分迅速。為支援相關產品的安全性、有效性和質量可控性評價，我國在奈米毒理學、基礎奈米醫學、奈米生物學等基礎研究領域取得了重大進展。
目前，國家奈米科學中心與器審中心、中檢院共建國家藥監局奈米技術產品評價重點實驗室。該重點實驗室結合國家奈米科學中心的技術優勢、器審中心的監管科學研究和實際監管評價需求以及中檢院的醫療器械檢驗能力，建設優勢互補、學科交叉的奈米醫療器械質量評價研究平臺。重點實驗室將圍繞奈米科技產品/技術的有效性、產品質量、臨床前安全評價和標準研製推廣，儘快形成奈米醫療器械相關技術要求，構建產品檢驗檢測體系，保障奈米醫療器械安全性及有效性，支撐新產品和新產業的高速發展，確保新技術、新產品的快速安全應用，保證創新醫療器械技術儘快造福於民。
文｜國家奈米科學中心 竇凱飛
來源｜中國醫藥報
