多年以來，科研人員不斷探索，但目前為止我國唯一獲批的乙肝免疫調節劑只有PEG-IFN-α。比如，當前全球在研的治療性乙肝疫苗、PD-1/PD-L1、TLR8激動劑和檢查點抑制劑，都可以歸類為新型免疫調節藥物，它們都在積極的臨床研究中。
乙肝候選藥物開發，例舉TLR7激動劑/RIG-I活化劑，作用機理簡述
一、新型免疫藥物之TLR7激動劑
TLR激動劑的開發，源於科研人員對TLR樣受體（TLR）深刻認識，TLR是在細胞表面發現的基因編碼模式識別受體。 TLR識別病原體相關分子蛋白 (PAMP) 。這類化合物包括TLR7激動劑或TLR8激動劑，能夠啟用肝臟的先天免疫反應，並透過粘附到臨近的肝細胞免疫細胞將其與適應性免疫反應聯絡起來發揮作用。
基於這類靶點，有我們熟悉的吉利德科學公司的TLR7激動劑——GS-9620。在乙肝病毒感染的土撥鼠和黑猩猩模型的臨床前研究中，使用9620後顯示出快速和持續的抗HBV活性，這也讓科研人員看到了此類化合物在實現功能性治癒HBV的潛力。
在9620進入人體臨床的1/2期研究中，沒有觀察到不良反應，但發現缺乏顯著的抗病毒活性。比9620更新一代的是TLR8激動劑，新型TLR8對病原體相關分子蛋白表現出很強的親和力，而且由於它們可以誘導肝臟的單核細胞和DC產生 IL-12 和 IL-18，因此在肝臟中會產生劇烈的 IFN-γ 反應。
二、新型免疫藥物之RIG-I活化劑
這些細胞因子誘導NK細胞和NKT細胞，尤其是在肝臟中的粘膜相關不變T（MAIT）細胞，產生大量的 IFN-γ。除了TLR7/8激動劑，科研人員還發現可以基於RIG-I 活化劑開發慢乙肝候選藥物，SB9200就是RIG-I 活化劑的代表藥物之一。這類化合物主要透過啟用RIG-I 和寡核苷酸結合寡聚化結構域的蛋白 2 (NOD2)，且優先誘導肝細胞與血液中干擾素介導通路。
在以往已經公佈的慢乙肝新藥研究進展中，SB9200在HBV感染土撥鼠給藥時，可以導致HBVDNA和HBsAg水平出現劑量依賴性下降，還伴有相關的 IFN-α 或 IFN-β。只是在進入人體臨床試驗後，發生了意外的嚴重不良事件（包含有1人死亡），SB9200的2b期臨床試驗提前被終止。這也是以RIG-I 活化劑來開發慢乙肝新藥比較有代表性的臨床試驗，但安全性這關沒有透過。
三、開發慢乙肝新藥目標
啟用先天免疫並聯合其他聚合酶抑制劑是方向之一，那麼，開發這些候選藥物或在研新藥聯用的目標是什麼呢？
其實，到目前為止，科學界的主流觀點認為，想要實現乙肝表面抗原清除和實現臨床治癒HBV，還是需要深入瞭解乙肝表面抗原和cccDNA之間的聯絡。全球目前已獲批的只有兩大類，分別是核苷類藥物（NA）和聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）。
在長期的臨床研究隨訪中，臨床工作者逐漸發現使用PEG-IFN要比使用NA有著更高的表面抗原清除機會。表面抗原清除也被認為是比較接近治癒HBV的情況。雖然如此，使用PEG-IFN來實現乙肝表面抗原清除的情況也非常少見，翻看國內外科研文獻這一比率通常都在8%以下。
小番健康結語：即便比核苷類藥物具有更高的表面抗原清除率，但聚乙二醇干擾素可實現的這一比率依舊不理想，因此，全球科研人員更進一步開發新機制乙肝新藥來填補HBV空白。低臨床治癒率是導致全球更多科研人員投身慢乙肝新藥開發的初衷，實現更高比例的臨床治癒也是目前多數慢性乙肝在研新藥的主要臨床治療終點。
