科學家前仆後繼，才掀開免疫治療的嶄新一頁
1970年，一個19歲的解放軍戰士得了淋巴瘤，那時無藥可治，接診醫生只能試著用激素和氮芥治療。
沒想到用藥僅三天，病人淋巴結就消失了，燒也退了。
驚喜稍縱即逝。一週後，小夥子又發起高燒，14天后憾然離世。
51年過去了，2021年初冬，當初給戰士治病的醫生在首屆中國淋巴瘤病友大會上回憶起這段往事：“那時我剛開始工作，手中只有激素和氮芥可用，病人很難治癒。”
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授，從醫一輩子接診了無數病人，在血液腫瘤界聲名漸起，有“黃金聖鬥士”的美譽。一路走來，馬軍見證了淋巴瘤從“不治之症”，逐漸成為治癒率最高的腫瘤之一。
這段經歷也在昭示：徹底攻克一種癌症，是全世界共同努力的結果。
毒氣彈掀起的癌症攻堅戰
100多年前，世界很不太平。第一次世界大戰期間，“芥子氣”被髮明出來，毒氣戰蔓延到戰場之上。
芥子氣可以抑制機體的造血功能，致人死亡。一開始，戰爭雙方都偷摸投放芥子氣炸彈，直到1943年，德國人轟炸義大利巴里，擊中一艘滿載有2000枚毒芥子氣炸彈的美國“自由”號船，造成大量醫務人員和平民受傷，美軍方才開始對芥子氣進行深入研究。
美國海軍陸戰隊化學戰藥物顧問發現，芥子氣破壞了人體大部分白細胞，那可否用於治療血液病？
美國科學研究與發展辦公室資助科學家展開了相關研究。藥理學家Goodman和Gilman給患有淋巴瘤的小鼠用了氮芥，小鼠淋巴細胞被殺滅，腫塊戲劇性地縮小。
隨後，醫生開始使用氮芥治療霍奇金淋巴瘤及其它淋巴瘤和白血病，大獲成功。
圖：Goodman和Gilman
氮芥，成為世界上第一種癌症化療藥，一個全新的世界就此開啟。
馬軍當時選用的淋巴瘤治療方案就是氮芥，中國醫學界在這個領域的治療很早就和國際接軌。但在實踐中，和全球醫生一樣，馬軍遇到了難題：氮芥很難治療復發患者，患者生存率無法提高。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長 馬軍教授
親歷過那段束手無策的時期，馬軍回憶：“直到現在，我都不敢再碰氮芥。”
首個抗癌單抗破冰記
70年代之後，科學家對於人體免疫系統的認知逐漸成熟，如何利用免疫武器治療癌症成為重要議題。
1975年，阿根廷科學家Milstein和德國科學家Köhler將正常的B細胞與骨髓瘤細胞融合，得到持續產生特異性抗體的雜交細胞，催生出雜交瘤技術。
這成為人類利用免疫系統的起點。1984年，兩人共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
圖：Milstein和Köhler
透過單抗技術，最初治療淋巴瘤的理想目標也被鎖定在CD20這個靶點上。
CD20靶點在許多種淋巴瘤細胞表面都能找到，無數科學家開始用抗CD20單抗對淋巴瘤發起試探性攻擊，但幾乎全部陷入失敗陰影。
十幾年間，科學家們透過基因重組等技術，一步步接近成功。1997年，靶向CD20、治療淋巴瘤的利妥昔單抗上市，成為第一個獲批的抗癌單抗。
這個單抗就是“美羅華”。很少有人知道，後來名震抗癌江湖的“美羅華”，誕生也是幾經波折，險些胎死腹中。
彼時，斯坦福大學的Levy教授和同事創立了一家名為IDEC的生物技術公司，推進CD20單抗的研究。雖然研究推進得相當順利，但在80年代的大環境下，比起淋巴瘤，更熱門的方向是肺癌，其他抗癌單抗也紛紛失敗，資本根本不青睞他，眼看就要因為缺錢走不下去了。
緊要關頭，一家後來名聲大噪，但當時還默默無聞的公司和Levy走到了一起，這就是基因泰克。
基因泰克由諾貝爾獎得主、生物化學家赫伯特·博耶在1976年創辦，那是生物技術行業將將誕生的時代。短時間內，基因泰克成功研發了重組胰島素、生長抑素、生長激素等產品。推出第一個單抗，基因泰克似乎勢在必得。
但是，和眾多生物技術公司一樣，80年代的基因泰克也極度缺錢。1989年，基因泰克陷入“身無分文”的窘況。就在這時，一家制藥巨頭丟擲了橄欖枝：1990年，羅氏耗資20多億美元購買了基因泰克60%的股份，也讓Levy的研究得以繼續。
終於，在1997年，“美羅華”橫空出世。
作為世界上第一個上市的治療癌症的單抗，“美羅華”的誕生，開啟了一種全新的癌症治療方式，改變了淋巴瘤治療的格局，讓淋巴瘤的治癒成為可能。2000年，利妥昔單抗“美羅華”進入中國，比美國上市僅晚了3年。用一輩子見證血液腫瘤治療演變的馬軍感嘆：
“這是第一個，也是最了不起的單抗，它結構太漂亮了，開創了免疫靶向治療的新紀元。”
與癌症的抗爭在失敗中涅槃
20多年過去，醫生們碰面時，仍舊難忘初遇“美羅華”的驚喜。這款劃時代的新藥，給了越來越多的淋巴瘤患者生的機會。
最終，“美羅華”聯合化療成為了非霍奇金淋巴瘤的標準治療方案，這就是R-CHOP。資料顯示，如果患者能在治療24個月時實現無事件生存，總體生存期就接近健康人。
令科學家和臨床醫生欣慰的是：這樣的患者約有7成。
作為羅氏旗下最成功的三大單抗之一，“美羅華”上市以來是全球製藥史上最成功的藥品之一。但是，面向CD20靶點的開發還沒有窮盡，依然還有30%的患者無法受益於“美羅華”。想要改善這些高危患者的預後，研發仍需繼續推進，人類又一次站在了與癌症戰鬥的一線。禮來、葛蘭素史克、新基等製藥巨頭都曾同時向淋巴瘤發起過進攻。可是談何容易？
2013年以來，在淋巴瘤的各類適應症上，一個又一個候選藥物被開發出來，進入臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期……最終紛紛折戟。
禮來的口服小分子淋巴瘤藥物Enzastaurin臨床失敗了；葛蘭素史克沒能把抗CD20單抗ofatumumab做下去，賣給諾華幾年後才終於做成；新基的免疫調節藥物Revlimid宣告失敗……
還有多少藥物無聲無息地失敗？已經無法統計出確切的數字。
每一個全新藥物的誕生，都歷經波折，絕非一蹴而就，各中冷暖如人飲水自知。面對人類共同的難題，即使是成功推出了第一款單抗的羅氏，也曾陷入漫長的研發瓶頸。
以超越的方式致敬經典
其實，“美羅華”之後，行業從沒停止過研發的腳步。
2016年3月，羅氏的新藥人源糖基化II型CD20單抗奧妥珠單抗（通用名：佳羅華）獲得FDA批准，用於濾泡性淋巴瘤患者。這款被譽為是 “美羅華”的升級版的新藥於2021年6月成功在中國獲批。僅僅半年後，佳羅華被納入了中國國家醫保，填補了醫保目錄上濾泡性淋巴瘤的保障空白，這幾乎也是業界從獲批到進入醫保最快的紀錄。
正因如此，它也被譽為“中國濾泡性淋巴瘤患者期待值最高的新藥”。淋巴瘤之家創始人顧洪飛告訴健識局：幾年前，奧妥珠單抗在中國做研發的時候，他介紹了一些病友參加臨床研究，病友們獲得了完全緩解，到現在都沒有復發。
在惰性淋巴瘤領域，“佳羅華”握住了“美羅華”的接力棒，而在侵襲性瀰漫大B細胞淋巴瘤中，攻堅戰仍在繼續。
歷經無數次失敗後，羅氏的研發團隊選擇了新的突破點：挑戰自己樹立起的20年經典治療方案R-CHOP。
但這個方向能否走通，沒有人能給出肯定答案。20年來，羅氏的研發團隊開展了大量試驗，至少有11個試圖從不同維度、不同思路去挑戰R-CHOP方案的藥物都失敗了。和癌症正面搏擊的頂級研發專家們紛紛感嘆：“太難了，已經失敗了很多次了。”
這件事讓研發團隊們反思，是不是該退後一步去探究疾病的生物學機制。在CHOP方案中，“O” 代表一種被稱為長春新鹼的藥物，這種藥物化療效果不錯，但有神經毒性，患者會感覺手指麻木、腳趾麻木、疼痛。於是他們巧妙地想到，如果能找到一種替代長春新鹼的藥物，CHOP治療方案就能大為改良。那有沒有可能用一種更精準靶向的藥物來替換長春新鹼？
沿著這個方向努力研究，一款CD79b的ADC藥物維泊妥珠單抗(Polatuzumab vedotin )終於誕生了。這是20年來的破局之舉，為瀰漫大B細胞淋巴瘤的治療樹立了新高度，羅氏以超越的方式向經典致敬——2021年12月，在美國血液年會（ASH）年會上，羅氏公佈了這款創新藥物的臨床研究POLARIX的資料，結果令人格外振奮：
維泊妥珠單抗聯合R-CHP，即POLA-R-CHP相較於R-CHOP方案，可將患者疾病進展或死亡風險降低27%，其中亞洲人群的獲益趨勢更佳，且未帶來預期以外的毒性。這是二十年來淋巴瘤治療領域的最大突破，鑑於這項研究所取得的巨大飛躍式進展，POLARIX還問鼎了“LBA1”。
圖源：LBA官網
健識局注意到，包括多個血液腫瘤及罕見病新藥在內，羅氏在血液病領域佈局了多條研發管線，即將迎來集中的爆發。
2018年底，被業界驚歎的血友病新藥艾美賽珠單抗（商品名“舒友立樂”）在中國獲批，至今仍是中國市場上唯一一款可同時治療體內含或不含凝血因子VIII抑制物的A型血友病常規預防性藥物。2021年7月，用於治療血液罕見病陣發性睡眠性血紅蛋白尿症的C5補體抑制劑Crovalimab，被國家藥監局授予突破性療法認定。近日同樣亮相ASH的兩款CD20/CD3雙抗藥物Glofitamab及Mosunetuzumab也已在國內外啟動了多項臨床試驗，其中Glofitamab還被國家藥監局率先授予了突破性療法認定，有望很快為中國淋巴瘤患者新的治療選擇。
“淋巴瘤領域的研發近年來非常火熱，除了羅氏，我們還看到各種單抗，雙抗，還有PD-1、PD-L1藥物，以及熱度一直很高的CAR-T，現在我們病友有越來越多可用的新藥，這讓淋巴瘤的治療現狀改變特別多”，淋巴瘤之家創始人顧洪飛感嘆。
抗癌之路道阻且長，人類的努力遠未到終點。科學家們一路橫跨大半個世紀，從最初的氮芥，到後來的單抗，再到如今的ADC、雙抗，淋巴瘤的治療方案一直在指向更高的要求。
如今，七十年代的治療困境早已不復存在。治療技術的提升，讓越來越多的淋巴瘤患者成為幸運兒，希望行業有更多的超越來致敬經典，幫助患者能活著，能活得更長，還能活得更好，能去愛、去工作、去活出自我。
文 | 張鈴
運營 | 廿十三
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