根據II期KEYNOTE-158試驗（NCT02628067）的資料，Pembrolizumab（帕博利珠單抗）單藥治療對經治晚期高微衛星不穩定性 （MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）子宮內膜癌患者產生了有意義、持久的反應，這項結果發表在臨床腫瘤學雜誌（JCO）1。
在79名接受療效分析的患者中，透過獨立中央審查（ICR）評估的客觀緩解率（ORR）為48%（95%CI:37%-60%）。在出現應答的人群中，14%達到完全緩解（CR），34%達到部分緩解（PR）。值得注意的是，在2020年10月5日資料截止時，38名獲得CR的患者中有21名有持續應答。18%（n=14）的患者病情穩定，其中13名患者的腫瘤較基線有所減小。
此外，既往治療＜2線的患者（n=38）的ORR為53%（95%CI: 36%-69%），而既往治療≥2線人群（n=41）的ORR為44%（95%CI:28%-60%）；既往接受放療的患者（n=56）的ORR為52%（95%CI:38%-65%），既往沒有接受過放療的人群（n=23）的ORR為39%（95%CI:20%-61%）。
“帕博利珠單抗在晚期MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者中表現出強大而持久的抗腫瘤活性和可控的毒性，”主要研究作者、俄亥俄州立大學綜合癌症中心的David M. O'Malley等人寫道。“這些發現支援使用帕博利珠單抗作為既往治療失敗的晚期MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者的治療選擇。”
David O'Malley, MD
這項開放標籤、多佇列KEYNOTE-158試驗招募了患有多種晚期實體瘤的患者，佇列D包括子宮內膜癌的患者，佇列K包括患有任何晚期實體瘤的患者。在2016年2月1日~2020年9月23日，共90名MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者被納入佇列D（n=11）和佇列K（n=79）。
入組要求患者具有轉移性和/或不可切除性疾病，既往經過標準治療後疾病進展或不耐受，具有可測量病變，ECOG PS評分為0或1，具有足夠的器官功能。受試者接受帕博利珠單抗（200mg,每3周給藥1次）35個週期。如果符合安全標準，抗PD-1治療達到CR、PR或疾病穩定的患者有資格在疾病進展後接受多達17個週期的免疫療法再治療。試驗的主要終點是ORR，次要終點包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
KEYNOTE-158的初步分析結果表明，單藥帕博利珠單抗在前49名MSI-H/dMMR子宮內膜癌患者中的ORR為57%。2在本次發表的論文中，O'Malley 等人分享了在更多患者中的安全性和有效性發現，對先前治療過的晚期 MSI-H/dMMR 疾病患者進行了更長的隨訪。
在資料截止時，58%的患者停止了帕博利珠單抗治療，20%的患者完成了35個週期，22%的患者仍在接受研究治療。兩名患者接受了第二療程的免疫治療。在療效分析人群中，從首次給藥到資料截止的中位時間為42.6個月（範圍：6.4-56.1）。其中，75名可評估患者中，75%的患者使用帕博利珠單抗治療後靶病灶變小。
有效性
- 中位DOR尚未達到（NR）。此外，88%患者的緩解持續時間≥1年，73%的患者獲得≥2年緩解持續時間。Kaplan-Meier評估的緩解持續時間≥3年的患者比例為68%；
- 帕博利珠單抗組的中位PFS為13.1個月（95%CI: 4.3-34.4），1年和2年PFS率分別為51%和41%；在3年和4年時，PFS率為37%；
- 中位OS為NR。Kaplan-Meier評估的1年、2年、3/4年OS率分別為69%、64%和60%。57%的患者出現了疾病進展或死亡。
安全性
- 沒有出現新的安全訊號。研究者評估的治療相關不良事件（AE）的發生率為76%，12%的患者發生3或4級治療相關AE。值得注意的是，沒有觀察到致命的治療相關毒性；
- 最常見的任何級別AE包括瘙癢（24%）、疲勞（21%）和腹瀉（16%）。在≥2名患者中發生的≥3級治療相關AE是高血糖症（2%）、淋巴細胞計數降低（2%）和轉氨酶升高（2%）。研究報告了兩例4級治療相關AE：小腸結腸炎和中性粒細胞計數減少，發生在同一例病人身上；
- 7%的患者因治療相關毒性而停止治療，其中包括轉氨酶升高（n=2）、關節炎（n=1）、藥物性肝損傷（n=1）、小腸結腸炎（n=1）和皮疹（n=1）；
- 28%的患者報告了免疫介導的AE，最常見型別包括甲狀腺功能減退（14%）、甲狀腺功能亢進（8%）和輸液反應（4%）。大多數毒性的嚴重程度為1級或2級。然而，7%的患者報告了3級或4級免疫介導的毒性，其中包括嚴重的面板反應（n=2）、腎上腺功能不全（n=1）、結腸炎（n=1）、肝炎（n=1）和1型糖尿病（n=1）。兩名患者因免疫介導的毒性而停止治療，其中一名是結腸炎，另一名是肝炎。
參考文獻
1.O’Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in patients with microsatellite instability–high advanced endometrial cancer: results from the KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. Published online January 6, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01874
2.O’Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in patients with MSI-H advanced endometrial cancer from the KEYNOTE-158 study.?Ann Oncol. 2019;30(suppl 5):v425-v426. doi:10.1093/annonc/mdz250.052
