作者：南方醫科大學珠江醫院 彭秋菊
免疫治療自20世紀90年代問世以來，已在癌症治療領域取得了突破性進展。那麼什麼是免疫治療呢？免疫治療又分為哪些種類呢？
首先讓我們認識一下什麼是免疫治療。腫瘤免疫治療主要分為兩種：細胞免疫治療與免疫檢查點抑制劑類藥物治療。細胞免疫治療是採用患者體內免疫細胞回輸的方式，定向消滅腫瘤細胞。免疫檢查點抑制劑類（ICIs）藥物：T細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機制，腫瘤細胞除了表達可被免疫系統識別的某些特殊抗原，還可表達多種免疫抑制性配體，與T細胞表達的抑制性受體結合，這些共抑制分子會抑制T細胞功能，腫瘤細胞透過這種機制逃脫人體免疫系統的監視而存活下來；ICIs藥物可透過阻斷共抑制訊號解除對T細胞的活化和增殖的抑制（圖1示意圖），讓T細胞重新啟用，從而殺死腫瘤細胞1。
圖1. PD-1抑制劑可以解除阻礙，重新啟用T細胞，從而消滅腫瘤細胞。
美國和中國的國家藥品監督管理局分別於2015年和2018年批准首個免疫檢查點抑制劑用於肺癌治療。目前，免疫檢查點抑制劑類藥物可應用於晚期肺癌、乳腺癌、結直腸癌、肝癌與胃癌等多種惡性腫瘤晚期的一線治療2。國內外已上市的免疫檢查點抑制劑類藥物如表1所列，包括帕博利珠單抗、特瑞普利單抗等。
表1. 免疫檢查點抑制劑類藥物分類
1、作用靶點：PD-1
主要藥物：帕博利珠單抗（可瑞達）、納武利尤單抗（歐狄沃）、特瑞普利單抗（拓益）、卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）、信迪利單抗（達伯舒）、替雷利珠單抗（百澤安）
2、作用靶點：PD-L1
主要藥物：度伐利尤單抗（英飛凡）、阿替利珠單抗（泰聖奇）、阿維魯單抗
3、作用靶點：CTLA-4
主要藥物：伊匹木單抗
然而並不是所有腫瘤患者都適合免疫檢查點抑制劑類藥物治療。預測免疫治療療效的重要因素包括PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷、微衛星不穩定與錯配修復缺陷狀態等。
PD-L1表達水平
PD-L1在許多腫瘤細胞表面表達，對於肺癌等部分腫瘤，PD-L1的表達水平越高，提示使用ICIs獲益的可能性越高。比如非小細胞肺癌的治療，帕博利珠單抗單藥使用需滿足PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%才能使用。此外，考慮到免疫治療療效，指導原則指出無論腫瘤型別，帕博利珠單抗單藥使用前均需檢測PD-L1表達3。
腫瘤突變負荷
腫瘤突變負荷(TMB)可預測免疫檢查點抑制劑類藥物的療效4。研究表明，具有較高水平的TMB，腫瘤細胞更易被免疫系統識別，從而對免疫檢查點抑制劑有更強的免疫應答。比如TMB較大的患者，對免疫治療藥物（如帕博利珠單抗等）可能會有較好療效。
MSI/MMR
MSI與MMR分別是指微衛星不穩定與錯配修復缺陷狀態。研究報道胃癌患者中MSI-H者佔比約11.68%-33.82%5。一般而言，MSI-H相當於dMMR，指的是微衛星高度不穩定。MSI/MMR狀態與免疫檢查點抑制劑類藥物的療效相關。對於胃癌、結直腸癌晚期患者，MSI-H的人群使用PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）比MSI其他狀態者療效更好，權威指南推薦胃腸腫瘤患者應用PD-1抑制劑前需檢測MSI狀態作為治療方案選擇的參考5。
另外，還需注意患者的基因突變情況也會影響部分腫瘤的免疫治療療效。基因檢測結果作為抗腫瘤治療方案選擇的重要依據，基因的分子分型不同，最佳抗腫瘤方案可能不同。對於基因檢測EGFR/ALK變異陽性的非小細胞肺癌患者，儘管 PD-L1 表達水平可能較高，但免疫治療單藥療效並不佳4。比如，卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌應明確患者的基因檢測結果為EGFR與ALK基因變異陰性才使用，如果EGFR基因突變陽性選用靶向治療療效更好。
總之，PD-L1表達水平高、MSI-H/dMMR，與具有較高水平的TMB的腫瘤患者應用免疫檢查點抑制劑類藥物治療通常有較好療效。依據這些療效預測因素對腫瘤患者進行分層，有助於篩選出免疫治療獲益人群，實現精準化治療。
審稿專家：南方醫科大學珠江醫院 楊秀娟
插圖&排版：南方醫科大學珠江醫院 郭中州
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