責編 | 酶美
宿主先天免疫細胞透過識別病毒的組分，啟用轉錄因子IRF3併產生干擾素，在控制病毒感染中發揮重要作用。中科院生化細胞所王紅豔課題組尤其關注脂質和膽固醇代謝產物調控宿主先天免疫和抗病毒反應的功能和機制，包括在2020年發表在Immunity的文章揭示：阻斷膽固醇合成酶DHCR7或積累的上游產物7-脫氫膽固醇能提高巨噬細胞抗病毒感染的功能（Immunity | 王紅豔/魏濱合作揭示膽固醇代謝調控先天免疫抗感染的新機制）。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）是一種能促進細胞遷移和細胞增殖的脂類訊號分子，其他課題組報道LPA在重症新冠病毒或慢性丙肝病毒感染病人的血漿中顯著上升，但其是否調控先天免疫抗病毒應答尚無報道。
9月16日， Science Advances線上發表了中科院上海生化與細胞所/國科大杭州高等研究院王紅豔等課題組的合作研究 Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity 。該工作發現靶向LPA1受體和下游的ROCK激酶能夠增強上皮細胞、巨噬細胞等多種型別細胞產生I或III型干擾素，為提高宿主抵禦病毒感染提供新的藥物靶點。
本研究利用多種病毒、病毒核酸模擬物處理巨噬細胞、上皮細胞、成纖維細胞等，發現LPA1受體表達升高；外加LPA能抑制I/III型干擾素產生，降低病毒複製，並且此功能依賴其與LPA1受體的結合。靶向LPA1受體的抑制劑能促進腸道上皮來源類器官、巨噬細胞等產生干擾素，抵抗病毒感染。更重要的是，LPA1和新冠病毒的受體ACE2在小腸、肺部共定位，提示靶向LPA1的藥物能夠特異作用在新冠病毒感染的主要器官；LPA1抑制劑處理的小鼠或者在腸道上皮細胞特異敲除Lpa1，均能提高宿主抗病毒感染的保護效果。在機制上，LPA1受體透過G12/13活化ROCK激酶，ROCK對於轉錄因子IRF3的抑制性位點Ser97進行磷酸化，導致IRF3活性下調。抑制ROCK激酶則能促進IRF3活化和干擾素產生，提高病毒感染小鼠的存活率。目前已經有靶向抑制LPA1的臨床前期藥物用於治療肺或肝的纖維化，該研究揭示了該藥物在提高宿主先天免疫抗病毒感染中的新用途，對治療新冠病毒等感染提供了新策略。
中科院分子細胞科學卓越創新中心（原名為：上海生化與細胞所）/國科大杭州高等研究院王紅豔研究員、中國醫學科學院病原生物學研究所王健偉研究員、上海大學魏濱教授為共同通訊作者。國科大杭州高等研究院博士後張馳和廈門大學生科院的李偉芸助理教授為共同第一作者（兩者均是上海生化與細胞所的博士）。
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