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罕見病不僅由於其患病率低，臨床診斷難度大，同時也因其複雜的患病機制和極低的患病人群基數，常常面臨“無藥可醫”的困境。近年來，隨著基因治療、核酸藥物等技術的逐漸成熟，多個罕見病適應症無藥可用的局面被打破，眾多罕見病患者及其家庭開啟了新的篇章。本期文章，我們將重點介紹Rett綜合徵和該適應症潛在的肽類IGF1調節劑新藥trofinetide。
No.1 Rett綜合徵
Rett 綜合徵 (RTT) 是一種由X染色體連鎖基因甲基-CpG結合蛋白2 ( MECP2 )突變引起的神經系統疾病，後者是一種普遍表達的轉錄調節因子。儘管自發現以來取得了顯著的科學進展，但MECP2突變導致RTT的機制在很大程度上是未知的。MECP2突變的範圍很廣，包括點突變、插入、重複、缺失等，但有8個錯義和無義突變（R106 W、R133C、T158M、R168X、R255X、R270X、R294X 和 R306C）佔RTT中所有突變的大約70%（見下圖）。
RTT主要影響女孩，女性發病率約為1: 10000–15000。在生命的前6-18個月經歷一段正常的神經和身體發育期後，RTT的第一個特徵開始在兒童早期顯現，並在幾個階段逐漸出現，包括停滯期（6-18個月）、快速退化期（1-4歲）、假靜止期（2歲及之後）和晚期運動退化（10歲及之後）。
RTT的臨床特徵主要包括語言和運動技能喪失、重複的手部運動、呼吸不規則和癲癇發作。還可能患有胃腸道問題、發育不全、早發性骨質疏鬆症等。此外，代謝併發症在RTT中也很常見。許多患者出現血脂異常，血漿瘦素（Leptin）和脂聯素升高，氨升高和膽囊炎症等。
備註：藍色-RTT患者；綠色-MECP2突變小鼠模型；粉色-常見代謝紊亂。
目前，針對RTT尚無特異性治療藥物獲批上市，但有多款產品已進入臨床研究階段：
No.2 IGF1與RTT
胰島素樣生長因子 1 (IGF1) 是一種多肽激素，含有 70 個氨基酸。IGF1是胰島素樣肽(ILP) 的相關胰島素樣激素超家族的成員，該家族成員包括胰島素、IGF-1和IGF-2，它們雖然擁有相似的三級結構和一級氨基酸序列，但透過與不同的受體結合發揮不同的生理作用。IGF-1 主要由肝細胞響應生長激素釋放，作為一種神經營養多肽，IGF1在中樞神經系統 (CNS) 的生長、發育和成熟中起關鍵作用。
在中樞神經系統中，IGF1透過與其受體 (IGF1R) 結合來發揮作用。IGF1R的啟用導致募集各種分子以啟用PI3K/mTOR和MAPK/ERK等訊號通路。其中，PI3K/mTOR通路在調節細胞週期/存活、基因表達和細胞骨架重塑中發揮重要作用；MAPK/ERK通路在基因表達、細胞存活和分化中發揮重要作用。ERK還可靶向核轉錄因子，後者對於誘導促進細胞存活、分裂和運動的基因表達十分重要。
此外，IGF1透過啟用PI3K/Akt通路抑制細胞凋亡，從而促進細胞存活。
IGF1在中樞神經系統（CNS）的發育、成熟等過程中發揮了重要作用，而相關重要性也體現在RTT中。研究發現，引起RTT的MECP2的一個明確的功能特徵靶點是腦源性神經營養因子（BDNF），後者是中樞神經系統生長的重要調節因子，在中樞神經系統中與IGF1具有協同作用。同時，BDNF在RTT小鼠模型和RTT患者中下調。
動物模型研究發現大腦和外周血液之間存在明顯的BDNF交換，而IGF1在穿過血腦屏障時作用於與BDNF相同的訊號通路，如PI3K-Akt、MAP-ERK等。還具有增加核MECP2轉錄物和蛋白質的功能。
No.3 Trofinetide
Trofinetide是由Neuren Pharmaceuticals 和ACADIAPharmaceuticals（北美地區開發及商業化權利）共同開發的一款肽類IGF1調節劑，是一種IGF1的氨基末端三肽的類似物。
Trofinetide透過三種途徑改善RTT症狀：
- 改善突觸功能和恢復突觸結構；
- 抑制炎症性小神經膠質細胞和星形膠質細胞的過度啟用；
- 增加大腦中IGF-1的數量。
Trofinetide已獲得FDA的Fast Track認證，和針對Rett綜合徵的Orphan Drug認證。此外，trofinetide還被FDA授予罕見兒科疾病 (Rare Pediatric Disease，RPD) 資格。
目前，trofinetide已完成了針對RTT的III期臨床試驗。該項臨床是一項為期12周、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗（NCT04181723；LAVENDER），試驗共招募了187名 5-20 歲患有RTT的女孩和年輕女性，旨在評估trofinetide治療RTT的有效性和安全性。共同主要療效終點包括Rett 綜合徵行為問卷 (RSBQ)評分和臨床總體印象改善（CGI-I）評價，次要療效終點為嬰幼兒溝通和象徵性行為量表(CSBS-DP-IT)評分。
2021年初，III期臨床的陽性頂線結果釋出。試驗結果顯示，在RSBQ指標上，第12周時，trofinetide組顯著優於安慰劑組（-5.1 vs. -1.7；p=0.0175；effect size=0.37）。
在CGI-I指標上，第12周時，trofinetide組相較於安慰劑組同樣取得了顯著性改善（3.5 vs. 3.8；p=0.0030；effect size=0.47）。
在次要終點CSBS-DP-IT評分上，trofinetide同樣為RTT患者帶來了顯著性改善（p = 0.0064）。
在安全性方面，與治療相關不良事件（TEAE）所導致的研究停藥率，trofinetide組為17.2%，安慰劑組為2.1%。
最常見的不良事件有腹瀉、嘔吐、癲癇發作、發熱、食慾減退、易怒等。
Acadia計劃在2022年第一季度與FDA舉行NDA前會議，並計劃在2022年年中左右提交NDA申請。
