抗感染藥物進入“藥荒”時代
1928年，英國細菌學家亞歷山大·弗萊明發現點青黴菌的一種分泌物能抑制葡萄球菌，將其命名為青黴素。這一重大發現，帶動了抗生素家族的誕生，也開創了人類用抗生素治療細菌感染的新紀元。
然而半個世紀後，抗生素危機出現。由於作用機制的侷限，疊加亂用和過量使用，導致細菌耐藥問題愈發嚴重，抗生素無法對抗的耐藥菌層出不窮。而1978年至今的40年裡，尚無全新機制抗感染藥物問世。昔日抗生素巨頭輝瑞、禮來等也因傳統路子行不通，不再把資金投向抗生素研究，甚至把抗生素部門徹底砍掉。
全球陷入了抗感染藥物“藥荒”，這導致每年全球約有70萬人死於耐藥菌感染。世界衛生組織警告，以目前的速度計算，如果沒有能夠替代現有抗生素的新型抗感染藥物出現，到2050年每年會有1000萬人死於耐藥菌感染。這一數字超越了IARC報告的2020年全球因癌症死亡的996萬人。
2017年，世界衛生組織公佈了急需新型抗感染藥物的12種耐藥菌。其中，危險級別包括碳青黴烯耐藥性的鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌；高度耐藥性級別包括糞腸桿菌、金黃色葡萄球菌、幽門螺旋桿菌、彎曲桿菌、沙門氏桿菌、淋球菌。
高度耐藥性級別中，僅金黃色葡萄球菌就殺傷力巨大。臨床資料顯示，金黃色葡萄球菌普遍存在於糖尿病足患者的感染組織中。由於該細菌具有多重耐藥性，一旦感染難以控制，輕則截肢，重則失去生命。
有統計顯示，我國因糖尿病足截肢人數佔到總截肢人數（包括“糖足”截肢、外傷截肢、腫瘤截肢等等）的30%。2015年全國因糖尿病足引起的截肢患者超過200萬。據南京大學醫學院附屬鼓樓醫院專家研究分析，全球糖尿病足平均患病率為6.3%。依此計算，全球糖尿病足患者超過4.7億。
而屬危險級別的鮑曼不動桿菌則成為醫院感染的主要來源，重點分佈於重症監護室、血液、移植、燒傷等病房，會引起醫院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關性肺炎、菌血症、尿路感染、腦膜炎等。
全球醫生們擔心，如果不及時研發出新的抗感染藥物來對抗越來越多的耐藥菌，不久的將來，一個簡單的門診外科手術也會因細菌感染而致命。
醫學界為此展開了努力探索。中國也採取了相應措施，自2011年起便接連出臺政策對臨床濫用抗生素進行專項整治；2019年要求二級以上醫院儘快成立“慢性創面科”，提高創面治療水平；2020年，《生物安全法》把支援應對微生物耐藥的基礎研究和科技攻關列入國家法律。
然而，時至今日，仍未能出現一款新機制的重磅抗菌藥扭轉困局。
挑戰者陳育新
2007年，遠在大洋彼岸的華人陳育新懷揣初心，帶著他的抗菌肽專利回國，隨後創辦普萊醫藥，開始了一場新機制抗菌藥的挑戰，“中國抗生素濫用情況比較嚴重，耐藥菌藥物需求更加強烈。作為一名中國學子，我希望以一己之長為祖國做些事情”。
陳育新是吉林長春人，1998年自吉林大學畢業後，先後前往加拿大阿爾伯塔大學、美國科羅拉多大學攻讀博士、博士後。期間，陳育新跟隨導師——著名多肽專家、加拿大皇家科學院院士羅伯特·霍金斯從事抗菌肽研究，並取得成果，“透過對多肽氨基酸序列的設計，改變α-螺旋二級結構，我們把它的成藥性提高100倍，極大增加了藥物藥效及安全性”，陳育新介紹。
2006年，陳育新在國際上首次提出針對α-螺旋抗菌肽的“細胞膜區分機理”，併成功獲得候選成藥分子PL-5。
與抗生素作用於易變異的細菌中某個酶的機理不同，“細胞膜區分機理”主要攻擊細菌的細胞膜。
“雖然細菌陽性菌和陰性菌之間的細胞壁可能完全不同，但它們的細胞膜是一致的，在細菌46億年的進化史中，細胞膜的結構從來沒有發生變化”，陳育新進一步解釋：“所以抗菌肽攻擊的是細菌普遍存在的結構，同時也是高度保守的結構，破壞細菌的細胞膜來達到抗菌效果，且不會產生耐藥性。更關鍵的是，它比現有的抗生素更加廣譜，具有殺菌快速、毒副作用小、無免疫原性等優點。”
普萊醫藥實驗資料顯示，用低於致死量的現有抗生素餵養細菌，4-5代後細菌就產生耐藥性；而同樣的方式用抗菌肽進行處理，直到15代後，抗菌肽的最低抑菌濃度（MIC）仍然保持不變。
儘管作用機理被看好，全球科學界認為抗菌肽最有希望全面替代抗生素。但由於是first-in-class新藥，陳育新相當於進入無人區探索，在產業化道路上面臨著技術上的重重挑戰，“沒有太多前人經驗可以參考，所有東西都是自己摸著石頭過河。舉個例子，原料藥做成製劑，是做成藥片、膠囊、注射劑，還是外用的噴霧劑或乳膏？”
多肽具有很多優點——成藥性強，活性高，特異性好，毒性反應相對較弱，不易蓄積，藥物交叉反應少等。但多肽藥物也普遍存在穩定性較差的不足，最容易成功的製劑是注射液。
但是針對創面感染，很多創面組織下的血管呈現栓塞現象，全身給藥無法有效控制感染，陳育新將PL-5定位為可直接應用於創面感染的外用噴霧劑。
攻關的過程相當不易，“光做製劑，我們就花了差不多三年，最多的一個月用了1000多隻小白鼠,經歷了上千次實驗失敗才最終成功……”回憶起頻頻失敗的經歷，陳育新言語間仍略帶苦澀。
期間，陳育新團隊有幸得到昔日導師羅伯特·霍金斯教授和全球頂尖細胞膜蛋白及多肽專家哈特穆特·米歇爾（Hartmut Michel）教授的指點，使研發程序得以加速。
進入臨床試驗階段，具體實施方案也依然無經驗可循，需要與臨床專家及國家藥品審評中心（CDE）的專家反覆探討確定，不停地試錯。
不過，也正是這些不易，成就了PL-5的行業地位——成為國內第一個進入臨床試驗的抗菌肽藥物。
2020年《科學》雜誌統計，目前世界範圍內有大約29個抗菌肽品種進入臨床試驗，中國國內有2個，其中之一即是普萊醫藥的PL-5。
十四年攻關終現曙光
2021年4月完成的II期臨床試驗中，PL-5已取得良好效果。它適用於面板及創面感染性疾病，尤其適用於耐藥菌引發的頑固感染性疾病，針對傳統抗生素耐藥性強的超級細菌銅綠假單胞菌、抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌、含NDM-1基因多重耐藥鮑曼不動桿菌等，均具有強力殺菌優勢。
目前PL-5已經進入國內III期臨床，預計今年6月即可完成全部受試者出組。
與此同時，PL-5也透過與美國FDA溝通，獲得同意開展單獨給藥、無需聯合抗生素來治療的臨床II期試驗。“這次申報的適應症是Wagner分級Ⅱ級‘糖足’，之前在國內做過相應的試驗，效果非常好，我們也把資料發給FDA，對方接受我們提的方案，甚至同意用我們在中國做的微生物資料來替代美國申報的這部分資料”。
值得注意的是，普萊醫藥的這次申請受到FDA的特別重視，共有包括臨床專家在內的18位評審博士參與。如此“待遇”在國內藥企中並不多見，這無疑將加速普萊醫藥走向國際的步伐。
在PL-5之外，普萊醫藥也佈局了抗菌肽的其他品種及製劑管線，包括能同時抑制細菌和真菌的PL-18多肽栓劑，擬開發適應症為婦科感染；抗細菌/真菌的肺部吸入劑PL-33；全新多肽序列的PL-46抗菌肽注射劑等。其中，PL-18栓劑已在今年1月啟動澳洲I期臨床試驗工作；PL-33、PL-46也處於臨床前研究階段。
普萊醫藥面對的是一個星辰大海般的市場。根據IMS Health釋出的報告預計，2020年全球抗生素及疫苗市場規模超過550億美元。其中僅“糖足”患者的需求量就是巨大的。“糖足”患者平均住院週期是21天，中國患者平均每人花費5.5萬元人民幣。如果全球“糖足”患者每人拿出1000元來做抗感染治療，則是高達4000億元的市場。而這個市場當下無藥可尋，這也正是PL-5的機會。
目前，普萊醫藥已建成全球首條多肽噴霧劑生產線和首條多肽栓劑生產線，且有數家上市藥企向普萊醫藥表達了合作意向，PL-5距離產業化僅一步之遙。
陳育新表示，基礎科研的成熟、政策的利好，以及多肽工業化成本的下降，為抗菌肽的發展提供了有利條件，抗菌肽已經走到爆發前期。“我們也會慢慢壯大起來，研製抗菌肽來滿足臨床的重大需求。解決了患者的問題，我們就開心了。”
