抗抑鬱藥物：部分抗抑鬱藥具有催眠鎮靜作用，在失眠伴隨抑鬱、焦慮心境時應用較為有效。
(1)三環類抗抑鬱藥物：易有中樞神經系統、心血管系統及抗膽鹼能等不良反應。
阿米替林：能縮短睡眠潛伏期、減少睡眠中覺醒、增加睡眠時間、提高睡眠效率，但其同時減少慢波睡眠，不同程度減少REM睡眠，且不良反應多，如抗膽鹼能作用引起的口乾、心率加快、排尿困難等。不作為失眠的首選藥物。
多塞平：小劑量(3-6mg／d)因有專一性抗組胺機制可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠狀況，具有臨床耐受性良好，無戒斷效應的特點，近年來國外已作為失眠治療的推薦藥物之一。
(2)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：選擇性抑制5-HT的再攝取、升高突觸間隙5-HT含量，對M受體、H1受體及α1腎上腺素能受體親和力較弱，對心臟快鈉通道也沒有親和性。
SSRIs適用於各種型別和不同程度的抑鬱及某些型別神經症。
主要是氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭及艾司西酞普蘭。
禁與單胺氧化酶抑制劑及其他5-HT激動劑合用。
用藥後2-4周起效。
可透過治療抑鬱和焦慮障礙而改善失眠症狀。
部分SSRIs延長睡眠潛伏期，增加睡眠中的覺醒，減少睡眠時間和睡眠效率，減少慢波睡眠，可能增加週期性肢體運動和NREM睡眠期的眼活動。
某些患者在服用時甚至可能加重其失眠症狀，因此，一般建議SSRIs在白天服用。
(3)5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)：包括文拉法辛和度洛西汀。因可治療抑鬱和焦慮狀態而改善失眠。不足之處幾乎與SSRIs相同。
文拉法辛低劑量作用為阻滯5-HT再攝取，與SSRIs相當，中高劑量則同時阻滯5-HT與去甲腎上腺素再攝取；藥物起效快(1-2周)，有線性的量效關係，可獲得更高的臨床治癒率，為一線治療藥物，適用於抑鬱伴焦慮者，對嚴重、難治性抑鬱症療效好。
度洛西汀
文拉法辛
度洛西汀對多巴胺再攝取也有抑制作用，對肝藥酶CYP2D6有中度抑制作用，能增加經CYP2D6代謝的藥物的曲線下面積和血漿峰濃度。主要用於治療抑鬱症，尤其是伴有軀體症狀的抑鬱障礙。
（4）去甲腎上腺素能及特異性5-HT能抗抑鬱藥(NaSSA)：
可阻斷中樞去甲腎上腺素能神經元突觸前膜α2自身受體和異質受體，增強去甲腎上腺素及5-HT能的傳遞，並特異性阻斷5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等受體，對H1受體也有一定的親和力。
具有抗抑鬱、抗焦慮及改善睡眠作用。
此類藥物的抗抑鬱作用與其他抗抑鬱藥相當或更優，起效快(1周內)、抗抑鬱譜廣、耐受性好，同時有抗焦慮和改善睡眠作用等特點。
代表藥物：米氮平15-30mg／d能緩解失眠症狀。
不良反應是嗜睡、食慾和體重增加，長期應用可引起糖代謝紊亂。
（5）5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑(SARI)
代表藥物：曲唑酮和奈法唑酮
小劑量曲唑酮(25-100mg／d)具有鎮靜效果，可以用於治療失眠和催眠藥物停藥後的失眠反彈。
曲唑酮可能與陰莖勃起、體位性低血壓有關。
奈法唑酮肝臟毒性相對較大。
(6)抗抑鬱藥物與BZRAs聯合應用：慢性失眠常與抑鬱症狀同時存在，在應用抗抑鬱藥物治療的開始階段，同時聯合使用短效BZRAs有益於儘快改善失眠症狀，提高患者依從性。
例如：唑吡坦和部分SSRIs聯用可以快速緩解失眠症狀，提高生活質量，同時協同改善抑鬱和焦慮症狀。
