作者：武漢大學人民醫院腫瘤中心 許斌、李嵐、宋啟斌
肺癌是全國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，肺鱗癌約佔全部肺癌的25%~30%。近年來，靶向、免疫治療的快速發展顯著改善了晚期肺癌患者生存。
然而，與非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）不同的是，肺鱗癌患者雖然總突變率很高，但基因學複雜，潛在驅動基因靶點較少，EGFR突變和ALK基因融合等驅動基因突變發生率很低，靶向肺鱗癌常見突變如FGFR1、PI3K及DDR2等的抑制劑也均以失敗告終，抗血管治療貝伐珠單抗因為增加出血風險亦不適用於鱗癌。
長久以來晚期肺鱗癌的藥物治療一直止步不前，含鉑雙藥化療是晚期肺鱗癌患者標準一線治療方案。免疫治療給肺鱗癌患者帶來新的治療轉機。肺鱗癌體細胞突變頻率更高、免疫原性更強，理論上更適合接受免疫治療。
事實上，免疫治療確實給晚期肺鱗癌患者帶來了顯著的生存獲益，從二線到一線均已獲得適應症，被各大指南所推薦。
晚期肺鱗癌二線治療
CheckMate017、CheckMate-078、KEYNOTE-010、OAK和POPLAR等臨床研究分別對比了Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等PD-1/PD-L1抑制劑單藥與多西他賽二線治療晚期肺癌並取得了陽性結果，目前NCCN、CSCO指南均推薦納武利尤單抗、帕博利珠單抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠單抗用於晚期肺鱗癌的二線治療。此外，國內免疫藥物也在肺癌二線治療取得了較大的進展。RATIONALE 303研究報道替雷利珠單抗對比化療顯著延長患者生存，兩組中位OS 分別為17.2個月和11.9個月。ORIENT-3也顯示信迪利單抗顯著延長了OS，達到主要研究終點。基於這兩項研究，2021年CSCO指南二線免疫治療藥物推薦中已經新增了替雷利珠單抗和信迪利單抗用於肺鱗癌的二線治療。
晚期肺鱗癌一線治療
免疫聯合化療已成為晚期肺鱗癌的一線標準治療。基於KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究，PD-1抑制劑帕博利珠單抗單藥被推薦用於PD-L1表達陽性晚期肺鱗癌一線治療。在IMpower110 III期臨床研究中，阿替利珠單抗單藥對比化療同樣顯著改善PD-L1高表達（TC3/IC3-WT）晚期非小細胞肺癌患者中位OS，分別為20.2個月和13.1個月。
KEYNOTE-407研究確立了免疫聯合化療在晚期肺鱗癌中的一線治療地位。相比單純化療，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善患者的PFS和OS，兩組中位OS分別為17.1和11.6個月，3年OS率分別為29.7%和18.2%。
免疫聯合化療組的PFS2顯著優於單純化療組，提示對於晚期肺鱗癌，免疫治療前線使用生存獲益會更大。KEYNOTE-407中國拓展研究的結果與全球資料一致。總之，免疫聯合化療一線治療晚期肺鱗癌患者具有長期獲益，顯著改善OS和PFS、毒性可控，且保障或改善健康相關生活質量。
除KEYNOTE-407研究外，多個國內自主研發的PD-1抑制劑也在肺鱗癌一線治療中開展了類似的臨床試驗，並取得了陽性結果。RATIONALE 307研究、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究中採用的化療藥物均為紫杉類聯合鉑類，前期基礎研究提示免疫治療與紫杉類藥物協同作用更強，有利於改善免疫微環境，將藥物運送到腫瘤組織，從而產生更好的抗腫瘤作用。
那麼晚期肺鱗癌另一個常用的GP化療方案與免疫聯合療效和安全性如何？
ORIENT-12全球首次探討了PD-1抑制劑聯合吉西他濱和鉑類一線治療晚期肺鱗癌的療效，研究結果顯示，信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類相較於吉西他濱和鉑類，顯著延長了PFS，分別為5.5個月和4.9個月。但國內研究多數以PFS作為主要研究終點，期待後續OS資料公佈以進一步夯實臨床研究的資料。CheckMate-227研究與化療相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療在PD-LI TPS≥1%（Part 1A）的患者中OS獲益顯著，但2020年WCLC公佈的KEYNOTE-598研究中帕博利珠單抗聯合伊匹木單抗相比帕博利珠單抗單藥治療PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC不僅未提高療效而且增加毒性，故單純雙免並未被指南作為治療推薦。
CheckMate-9LA研究為了解決單純免疫治療生存曲線早期交叉問題，對比了雙免+2週期短程化療與單獨化療（4週期）的療效，無論PD-L1表達水平和腫瘤組織學型別如何，雙免+2週期化療組均顯著延長PFS、OS，兩組中位PFS分別為6.7個月和5.0個月，中位OS分別為15.6個月和10.9個月。基於上述研究結果，2021年肺癌CSCO指南與2020年相比，晚期肺鱗癌的一線免疫治療推薦新增了5項推薦方案。
近幾十年來，免疫治療的出現將肺鱗癌患者的治療帶入了一個嶄新的時代，改變了晚期肺鱗癌的臨床實踐指南。免疫±化療、免疫單藥已成為晚期肺鱗癌患者一、二線標準治療方案。國產免疫藥物的大力發展更是顯著豐富了我國肺鱗癌患者的治療方案選擇，極大提高了藥物經濟性及可及性。但免疫治療快速發展的同時也存在較多問題不容忽視，如免疫治療相關不良反應處理、利用有效生物標誌物精準識別獲益人群等，期待未來肺鱗癌免疫治療繼續發展，最佳化更為高效低毒的治療方案，為患者帶來更大的生存獲益及更好的生活質量。
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