新藥的發現很多是出於偶然,比如青黴素,是1928年英國人弗萊明在一次過失中發現的。他在做細菌培養時,不小心汙染了青黴菌,結果發現這株黴菌的菌落周圍有一圈抑菌圈,抑制了葡萄球菌的生長。
如果是我,肯定將這培養皿清洗了事。可細心的弗萊明從中看出了玄機,從而發現了青黴素。
青黴素屬於生物製藥。而人工合成的磺胺,被譽為天下第一號抗菌“神藥”,則是走了另一條道,開創了“化學治療”的紀元。也就是說,“化療”是從磺胺藥開始的。它的發現也是個奇蹟。
1932年,德國化學家多馬克合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料,因其中包含一些具有消毒作用的成分,所以曾被零星用於治療丹毒等疾患。
然而在體外實驗中,它在試管內卻無明顯的殺菌作用,因此引不起醫學界的重視。
奇怪的是,“百浪多息”卻能在體內抑制住鏈球菌,而在試管內則不能。進一步研究發現,“百浪多息”之所以是在體內具有抑菌作用,是因為它在體內代謝產生出了“磺胺”。磺胺類藥物由此誕生。
這類無心插柳柳成蔭的案例在新藥開發中很多,我們先舉幾個精神類藥物的例項。
丙戊酸鈉
癲癇是精神病科中較多見的慢性病症。抗癲癇病的重磅藥物丙戊酸鈉就是歪打正著發現的。
早在1882年,丙戊酸就合成出來了。最初它是作為一種試劑(有機溶劑),用來溶解當時認為的活性物質。
後來無意中發現,這個溶劑才是真正的活性物質。事情發生在上世紀六十年代初,有次一位癲癇者不小心誤服了丙戊酸,非但沒有出現預想的傷胃事故,卻控制住了該患者的癲癇症狀。於是開展了丙戊酸作為抗癲癇藥的研究,發現它具有廣譜抗癲癇作用。一次巧合的機緣,使丙戊酸迅速成為抗癲癇的重要藥物。
丙戊酸的抗癲癇作用十分全面,簡直可以說是抗癲癇藥中的萬金油,幾乎適用於所有型別的癲癇發作,比如對各型小發作、肌陣攣性癲癇、侷限性發作、大發作和混合型癲癇均有效,尤以小發作為最佳。同時它還具有穩定雙相障礙症情緒的功效。因此往往成了低年資醫生開處方的保險選擇。
臨床上應用的丙戊酸,主要是鈉鹽和鎂鹽,有普通片劑、緩釋片、注射液、口服液等多種劑型。實驗室及臨床研究顯示,它的抗驚厥作用認為與導致體內γ-氨基丁酸(GABA)水平上升有關。
其實,比丙戊酸鈉更早的抗癲癇藥碳酸鋰,最初也是由抗痛風藥轉過來的。
氯丙嗪
精神類藥物中類似歪打正著的還有著名的氯丙嗪。
氯丙嗪結構上屬於三環類藥物(酚噻嗪類),原先是為了改造三環類抗組胺藥物(抗過敏藥)異丙嗪(非那根)結構開發設計的,目的是尋找新的抗過敏藥。
結果發現它的抗組胺作用不凸顯,反而中樞抑制的副作用太強,實驗小白鼠服藥後對獎勵性活動也不感興趣了。由此,將其副作用扶正,成就了一個新的精神類疾病治療藥物。
透過對氯丙嗪的結構修飾和改造,孳乳出了一大家子三環類抗精神失常藥,包括阿米替林、丙咪嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪等。
在三環類藥物的結構改造過程中,合成出了眾多化合物,但成功的鳳毛麟角,大多數不是效果不好,就是副作用太大而遭淘汰。其中就有一個多塞平,曾用名多慮平。這個藥合成出來原本是用於治療抑鬱症的,但因副作用太大準備淘汰。
不料發現它的抗組胺作用太強,於是臨陣倒戈,它又回到抗過敏藥隊伍中,面板科外用治療過敏性皮炎。
然而抗過敏藥中還有一個普遍應用的藥物苯海拉明,無意發現它有抗暈動作用。於是苯海拉明又多了個角色,成了大名鼎鼎的暈車藥。我有時因蚊蟲叮咬或其他原因面板瘙癢難眠,家裡一時找不到止癢藥物,就找一片暈車藥,研碎後用酒精溼潤後塗在患處,止癢效果非常好。它本來的老本行就是抗過敏的。
金剛烷胺
另一個歪打正著進了精神類疾病治療的藥物,是經典的抗病毒藥物金剛烷胺。
帕金森氏病,即震顫麻痺綜合症,是中樞神經系統變性疾病,最初無藥可醫。有一位患了多年帕金森病的老太太,因流感服用金剛烷胺片。在她服用金剛烷胺治療流感中,意外發現帕金森病症狀大大緩解了。於是金剛烷胺片搖身一變成了治療帕金森病的特藥,對少動、僵直和震顫均有一定改善作用。
其他各類藥物都有這樣那樣的出乎意料發現的。歪打正著雖不是新藥開發的常態,大多數情況是一個失望接著一個失望。但偶然的冒出的意外,很可能帶來峰迴路轉的驚喜。因此不可忽視某些意外苗頭。
下回繼續分解。
未完待續
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