特效藥物是防治新冠病毒的重要焦點。
透過CRISPR遺傳篩選技術，南方科技大學醫學院助理教授、博士生導師田瑞琳團隊與美國UCSF團隊合作發現，人體內基因BRD2具有調控ACE2的作用。而後者是新冠病毒感染人體細胞的主要受體。
團隊發現，透過抑制BRD2，可降低ACE2的轉錄，從而能有效阻斷新冠感染，為尋找潛在藥物提供了新思路。
當地時間1月13日，相關成果登上國際學術期刊《自然》子刊《自然-細胞生物學》。《天目Tech+》第一時間專訪了田瑞琳。
圖片擷取自《自然-細胞生物學》
從新冠病毒受體入手
尋找調控機制
將手指上的一個點放大數百倍，就能看到像石榴一樣密密麻麻的細胞；再將一顆細胞放大數萬倍，那裡有數以億計的蛋白，這些蛋白之間的運動和交流，組成了生命的微觀世界。
ACE2就是其中之一，它中文名字是血管緊張素轉化酶2。此前，生物學家們已經發現，這種蛋白酶和人體感染新冠病毒有著密不可分的關係——ACE2能和新冠病毒表面的刺突蛋白結合，是新冠病毒的受體，也是新冠病毒感染人體的關鍵部分。
通俗地說，新冠病毒就像“綁匪”，透過“綁架”“人質”ACE2，得以進入人體細胞。
田瑞琳表示，新冠病毒的感染離不開病毒和人體細胞兩個部分。目前，全球的新冠特效藥物主要是針對病毒，以中和病毒為目標，“我們則是從人體細胞角度出發，透過基因調控手段，找到調控ACE2的關鍵基因，從而抑制ACE2表達，減少新冠病毒感染。”
“新冠疫情席捲全球，我們非常希望在基礎研究領域，找到ACE2的調控機制。”田瑞琳說。
田瑞琳（左）工作照 採訪物件供圖
透過基因調控技術
找到關鍵基因BRD2
每個人體內都有2萬多個基因，這些基因決定了人的身高、體重、性格，甚至疾病。
如何在茫茫眾基因中找到調控ACE2的那一個？田瑞琳團隊採用了基因表達調控工具——CRISPRi技術。
“這是基因編輯工具中的一種，可以定點抑制某個基因的表達，而且它能高通量快速篩選出目標。”田瑞琳說。
透過這種技術，團隊找到了影響ACE2的關鍵基因——BRD2。在生物學上，BRD2是一種BET蛋白質，對於細胞正常生長、細胞週期的進行具有重要意義。目前，許多團隊正在研究將其作為治療癌症的目標靶點。
抑制是其中的關鍵詞。田瑞琳團隊則發現，當透過基因調控，抑制BRD2時，細胞裡ACE2的表達出現了下降，細胞被新冠病毒感染的情況顯著減少了。他們使用BRD2抑制劑，對肺上皮細胞和鼻黏膜上皮細胞等進行了實驗。結果是，對比沒使用抑制劑的細胞，新冠病毒在使用了抑制劑的細胞內，複製能力降低了100倍。
同時，團隊還完成了體內動物實驗，使用一種正在進行臨床試驗的BRD2抑制分子藥物對倉鼠進行治療。“經過治療的倉鼠體內，病毒RNA減少了5個數量級，這說明抑制BRD2可以減少病毒感染。”田瑞琳說。
圖片來自視覺中國
更重要的意義是
找到藥物研發新思路
應對新冠病毒，有了基礎研究實驗和資料支撐，離用上BRD2抑制藥物還有多遠？
“和臨床的距離，還是比較遙遠。” 田瑞琳坦言，一個藥物的研發，往往要經歷“重重考驗”。
除了實驗室裡的基礎研究，還有漫長的臨床前研究、三期臨床試驗，以及註冊審批等，其中不少問題有待解決。例如，ACE2是新冠病毒的受體，但對人體調節血壓等也有重要作用，需要科研力量進一步研究BRD2抑制劑何種用量，才能達到抗病毒與正常功能間的平衡。
田瑞琳表示，這項研究的更大意義在於，透過遺傳篩選技術，為新冠病毒藥物研發提供了一種新思路。
路途雖遙遠，他對未來卻充滿信心。2015年，田瑞琳畢業於北京大學生物科學專業，隨後，在美國加州大學舊金山分校（UCSF）取得博士學位，並進行博士後訓練，2020年底，他加入南方科技大學醫學院。
“國內的學術環境越來越好，我認為，科研人員在國內的發展不會比在外面差。”田瑞琳說，其中，以基因調控為研究方向，團隊還與南科大第二附屬醫院（深圳市第三人民醫院）建立了合作，希望將基礎研究與臨床資源集合，為理解病毒、細菌的致病機制，開發針對感染性疾病的治療策略作出貢獻。
