【本文摘要】
1、晚期胰腺癌惡性度極高，多個探索性研究未見曙光，一線治療耐藥後無標準治療方案；
2、NAPOLI-1試驗顯示了伊立替康脂質體組合（脂質體伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸）的療效證據，真實世界的資料提供了類似的結果；
3、真實案例：61 歲女性患者接受了脂質體伊立替康組合治療7個月後反應良好，拒絕手術及化療後疾病進展，再次應用脂質體伊立替康組合治療，療效仍持續了 7 個月。
難對付的“癌中之王”——胰腺癌
胰腺癌是公認的“癌中之王”，儘管發病率不高，但死亡率卻高得驚人。據統計，2020年中國癌症新發病例457萬例，死亡人數300萬，其中胰腺癌新發病例數12.5萬，死亡病例數高達12.2萬。胰腺癌起病隱匿、惡性程度高、進展速度快、術後易轉移等都是胰腺癌生存期短的主要原因。
對於早期胰腺癌，手術切除仍是目前唯一的根治方式，但由於其起病隱匿，大多數情況下，癌症發現時已處於晚期，失去了手術治療的機會，患者的中位生存時間僅為3-4個月。儘管近年來癌症的診療手段不斷更新迭代，但針對胰腺癌的大多數研究並未表現出顯著的臨床療效。
目前，系統性化療仍是發生轉移的晚期胰腺癌患者主要的治療方式。2011年PRODIGE 研究證明的FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）方案和2013年MPAC試驗證明的NP（吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇）方案較既往的吉西他濱單藥相比，將患者的生存期顯著延長，但總生存期仍不足一年。在一線方案進展後，二線治療更是缺乏標準的治療方案。因此，改善晚期胰腺癌患者的預後仍需要加倍努力探索。
NAPOLI-1試驗帶來曙光
2016年，新藥（脂質體伊立替康；Onivyde）問世，隨機 III 期 NAPOLI-1試驗中，伊立替康脂質體組合（脂質體伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸）用於吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌獲得了較好的療效，被美國PDA批准成為晚期胰腺癌治療的二線標準方案。但脂質體伊立替康尚未在我國上市，積極探索二線方案仍是我們的重要課題。
自NAPOLI-1試驗以來，真實世界的資料提供了很多類似的結果。近期一個案例尤為特別，在吉西他濱加白蛋白結合型紫杉醇治療失敗後的二線治療中，患者對 NAPOLI-1方案不僅表現出長期延長的藥物反應，並且在再次應用時出現了再激發反應，繼續延長了患者的生存期。這種重新激發的案例較為罕見，我們一起來看看這位患者的經歷。
晚期胰腺癌患者曲折的抗癌歷程
一名61歲女性於2018年11月以“黃疸”為主要症狀入院。患者在一個多月前出現黃疸，進行性加重，並出現全身瘙癢的症狀。除了高血壓，患者沒有其他病史，患者母親在70多歲時死於胰腺癌。
入院後化驗總膽紅素為 6.3 mg/dL，AST 190 IU/L，ALT 287 IU/L，ALP 441 IU/L，CA 19-9 8840 U/mL。增強CT檢查發現胰腺有直徑1.4 cm 的腫物，進一步的MRI發現了多處肝轉移。超聲內鏡活檢確診為胰腺導管腺癌伴多發肝轉移。
患者以吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇作為一線化療方案，兩個週期後，病情穩定，但四個週期後進行病情評估，疾病進展了。此時化驗，AST 22 IU/L，ALT 8 IU/L，ALP 59 IU/L，CA 19-9 8961 U/mL。
在二線治療時，給予患者 NAPOLI方案：脂質體伊立替康 70 mg/m2、5-FU 400 mg/m2 靜脈推注2400 mg/m2 ，每兩週連續輸注並持續了6 個月。期間，患者出現了程度一級的腹瀉，透過止瀉治療緩解了，未出現其他不良反應。在兩個療程後患者出現了發熱，確診為梗阻性膽管炎，經胰內鏡及抗生素治療後好轉。
期間化驗CA 19-9顯著下降（圖1），2020年1月，CT顯示僅存在體積縮小的胰腺原發腫塊（圖2b），MRI提示除胰腺原發腫瘤外，沒有肝轉移及其他腫塊，可選擇手術治療，但患者及家屬因經濟等原因拒絕了。為降低治療費用，患者增加了化療的間隔，並在2020年2月26日之後患者失訪，兩個月沒有回院。
圖1. 應用 NAPOLI方案後患者CA 19-9 的血清濃度變化
圖2. (a)脂質體伊立替康治療前，胰腺癌的原發灶和多發性肝轉移。(b)脂質體伊立替康五個月後，原發灶體積縮小，肝轉移消失
停藥兩個月後，患者病情加重，確診為廣泛肝轉移（圖2 c-e），經多方考量，決定重新應用NAPOLI方案。治療再次有效，共持續了7個月（2020年7月–2021年1月），CT 顯示胰腺腫物減小，轉移病灶均有所改善。
由於患者的身體狀況，治療時延長了給藥間隔，在11個週期給藥後，CT 證實疾病進展並停止化療。這名患者對脂質體伊立替康組合第一次應用有反應7個月，13個週期，再次應用反應期7 個月，10個週期。最後，患者在停止化療兩個月後不幸去世，總生存期為20個月，再次應用的無進展生存期為 7 個月。
圖2.(c-e)在重新使用脂質體伊立替康之前，廣泛的多發性肝轉移、腹水、原發腫塊的大小增加和肺轉移。(f-h)再次使用脂質體伊立替康後6周，改善多器官轉移並減少原發病灶。
小結
上文中這一真實世界的病例，是關於脂質體伊立替康重複啟用（激發-停止治療-重新激發）的報告。患者總共接受了14 個月的二線脂質體伊立替康治療，共23 個週期，獲得20個月的總生存期，實現了使用 NAPOLI 方案二線治療獲得了長期生存的穩定狀態。在不良反應方面，患者表現出一次一級腹瀉，且得到了有效控制，沒有觀察到中性粒細胞減少症。
該案例說明，晚期胰腺癌中，在以吉西他濱為基礎的方案失敗後，NAPOLI方案可能是二線最容易接受的治療方法，且安全性良好。目前化療仍是胰腺癌治療的基礎，如何選擇合適的方案和合適的人群是治療的關鍵。相信隨著研究的深入，胰腺癌的治療終會跨上一個新臺階，長期生存終會實現。
參考文獻：Consistent Response on Challenge and Rechallenge of Liposomal Irinotecan in a Patient with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Previously Treated with Gemcitabine plus Nab-Paclitaxel: A Case Report.Seong-Ryong Kim,Hyun Jung Lee,Dalyong Kim.Case Rep Oncol 2021;14:1882–1888.DOI: 10.1159/000521315 https://www.karger.com/Article/FullText/521315.
