作者：蘇木木
近日，美國馬里蘭大學醫學院外科團隊為一位心臟病患者Dave Bennett移植了豬的心臟，引起全世界廣泛關注。
拋開鋪天蓋地的媒體報道，迴歸到這場手術本身，整個事件都透著一股怪異的感覺。
你，是一名醫生，給患者做了一場心臟移植手術，術後第三天，患者還在重症監護室，尚未脫離危險。此時，作為主刀醫生的你，會大肆宣傳你成功地完成了一例手術嗎？
用常理來推斷，正常人都會選擇患者度過危險期後再行報道。
而這場豬心移植手術卻一反常理，患者仍在危險期，全球媒體就開始大肆報道了，並明裡暗裡表示，這是一場成功的手術。美媒在評論這次手術的時候表示，“由於此前並未有人依靠動物器官存活下來，所以任何生存都可以被視為成功。”
這場豬心移植手術真的很“成功”嗎？
實驗性手術僅結束三天，57歲的Dave Bennett雖然狀態良好，暫未發現排斥反應，但仍需依靠ECMO輔助。實驗結果真的是業內醫生認可的手術很 “成功”？
手術前Dave Bennett（右）和醫生
要回答“成功”與否的問題？我們先要回答兩個問題：（1）患者暫未發生超急性排斥反應（移植器官與受者血管接通後數分鐘至24小時內發生的排斥反應），能不能說透過基因編輯的豬心接下來也不會發生急性和慢性排斥反應？（2）仍需依靠ECMO輔助的Dave Bennett，此時豬心臟發揮了多少功能？
要回答第一個問題，我們就要先弄清楚基因編輯的目的。科學家們對異種器官的探索已有很長一段時間了，上世紀初，就有醫生曾將兔子的腎臟移植到腎臟發育不全的小孩體內。隨後，其他醫生們也開始從山羊、豬以及靈長類動物身上尋找人類器官的來源。這些嘗試最終均以失敗告終，因為人體對異種器官的強烈免疫反應，足以讓他們死亡。針對強烈的免疫反應，科學家們想出來的對策就是透過基因編輯來解決。
經過多年的探索，科學家們總結了異種器官移植要克服的兩大難題：一是免疫排斥反應；二是移植器官是否存在病毒。
豬體內約有100,000個基因，而本次手術中的供體豬，在出生前曾接受過10處特異性基因改造，包括敲除３處“可能引起免疫排斥”的基因，插入６處“防止血液在心臟凝結”的人類基因，以及敲除１處“過度生長”基因。
僅改造了10處基因的豬心真的能完全適應人體的需要？其他未改造的基因真的能與人共生下去？被移植的豬心能完全發揮人體原有心臟維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能？這些都是未知數。
豬心移植已不是什麼新鮮事，2018年，《自然》釋出的一篇報告就指出，經過基因編輯的豬心臟移植到狒狒體內後正常存活195天。那麼移植到人體，正常存活時間是多久？只有接下來持續關注Dave Bennett的情況才能知道了。
問題來了，術後3天“暫未發現排斥反應”是不是就意味著Dave Bennett的免疫系統不再排斥豬心，基因編輯很成功？對此，首都醫科大學北京安貞醫院心外科謝進生教授表示，接下來還需要觀察，才能下結論。
沒有心臟的人，能活多久？
關於第二個問題，可以肯定的是，此時豬心遠遠沒有達到可以自主跳動，為Dave Bennett全身供血的程度。而就算此時豬心臟發揮不了多少作用，依靠ECMO他也能存活一段時間。據謝進生教授介紹，即使患者沒有心臟， ECMO利用得好，患者也可以存活三四十天，差一些也能存活兩週左右。
當Dave Bennett可以拋開ECMO，拔掉各種管子，只依靠豬心臟而存活，那才是老百姓眼中的活著。
總而言之，術後三天仍在使用ECMO機器幫助全身泵血的Dave，要說手術成功還為時尚早。
綜上所述，我們還不能判定手術成功。那為何國外媒體急著報道Dave Bennett豬心移植的手術？目的是什麼？
這是一場商業表演？
要搞清楚這個事情背後的動機，我們就要先理清楚背後的利益關係。這場手術中，我們可以看見美國聯合治療公司（United Therapeutics）以及其子公司Revivicor的身影。此次手術使用的豬心臟就是來自Revivicor公司。
關於Revivicor公司，國內對其的報道少之又少。其前身是 PPL Therapeutics 生物技術公司——正是 PPL Therapeutics，在 1996 年培育出了首個從成年哺乳動物克隆而來的哺乳動物：綿羊多莉（Dolly）。當年克隆羊多莉誕生後，科學家並不滿足於科學上帶來的突破，而是急於希望把克隆技術應用於實際生活中，於是他們在美國弗吉尼亞成立了一個名為PPL治療公司（PPL Therapeutics），主要是做牛的生物反應器以及克隆豬的異種器官移植。由於在一個關鍵II期臨床試驗中失敗，PPL治療公司於2002年宣佈破產。2003年，PPL治療公司在美國的團隊成立了另一家公司Revivicor，在2011年被聯合治療公司以800萬美元的低價收購。
可以說，自2011年開始，聯合治療公司就一直在給Revivicor公司砸錢。十年過去了，該公司在異種器官移植上一直未能取得階段性成果，直到2021年。這一年的下半年，Revivicor公司可謂是賺足了關注。
2021年10月，紐約大學朗格尼醫學中心一手術團隊將豬腎臟與一名已經腦死亡、以呼吸機維持的志願者透過大腿血管相連（並沒有直接將豬的腎臟放入患者體內）。負責手術的醫生說，志願者“幾乎立即”產生了尿液和排洩廢物肌酐，表明豬腎可以在體外正常運作，在人體血液供應和器官的交界處也沒有發生異種移植問題。
隨之而來的是，世界首例豬腎移植成功的轟動報道。值得關注的是，這場豬腎移植實驗僅僅進行了連續54小時的觀察後就結束了
同年12月，上述手術團隊進行了第二例豬腎移植手術，同樣腦死亡患者，同樣是進行了54小時的研究，手術團隊說，他們成功地重複了第一個移植轉化手術的結果，手術很成功。此次移植手術同樣賺足了各方的目光。
要知道的是，腦死亡受試者維持代謝和血液動力學穩態的時間十分有限，這兩場異體移植真的能被判定為“成功”？基因編輯後的豬腎真的適合人體？可以確切說的是，這兩場手術同樣沒有回答移植豬腎的患者能否度過急性和慢性排斥期。
與其說媒體們大力報道了這三場移植手術，不如說Revivicor公司很需要這些關注，畢竟快十年了，總要拿出一些東西來交差。再加上2020年初至今，世界經濟因新冠肺炎疫情衝擊遭受嚴重負面影響，給各行各業都提出了挑戰。那麼這場疫情給Revivicor公司帶來的衝擊是什麼？從這家公司近4個月來進行了三場異種移植手術就可窺見一二。
值得一提的是，1月10日開始媒體大舉報道世界首例豬心移植手術後，聯合治療公司的股票就上漲了不少。同樣的，去年10月和12月報道豬腎移植後，該公司的股票都有相應的上漲。有意思的是，2021年6月上市，同樣致力於使用豬器官進行人體異種移植的Miromatrix Medical公司在豬腎、豬心移植手術被大範圍報道後，股票都相應的有一定的上漲。
如何理性看待這場移植手術？
在謝進生教授看來，這幾場手術的看點都在基因編輯技術上。這幾場手術證明，透過基因編輯，敲除豬α-gal基因可以讓異種器官逃避超急性排斥反應。但我們也還要考慮到 α-gal 僅僅是超急性排斥反應眾多靶點中的一個，其他靶點會帶來什麼影響也還需要我們進行相關研究。
那麼我們該如何理性看待這場手術？謝進生教授分享了他的觀點：
（1）目前，我們還不能說這個豬心移植手術成功了，還需要觀察該患者能否撤離ECMO和康復的情況，以及接下來的排異反應。
（2）我們還需要嘗試更多類似這樣的手術，也就是需要更多的終末期心衰患者作為實驗物件和志願者。
（3）每一例實驗物件需要更長的存活時間，以評價異種供心的安全性和可靠性，確保透過基因編輯的豬心與人體免疫系統能順利形成嵌合體。同時，我們也要考慮到異種移植給患者和社會帶來的心理和倫理思考等的影響。
（4）我們還需要投入更多的人力、物力、財力來支撐未來的研究之路，比如研發出和同種移植不同的免疫排異檢測和抑制藥物等。
總之，我們現在距離異種器官成為人類器官供體還要很長的路要走。“我們也不能否認這次手術為人類大器官異種移植帶來了曙光。“謝進生教授說，“誰掌握了基因編輯技術，誰就掌握了未來，這是肯定的。”
移植領域器官短缺的問題，國內外一直在尋找解決方法。2001年，謝進生教授在美國霍普金斯醫院讀博士後期間就進行過相關探索。他介紹說，如果不考慮經濟成本，理想的供體心臟，是先製造出一顆同種或異種的心臟支架，再用患者自體幹細胞透過實驗室培養（或利用克隆技術單獨培養）出與患者同樣基因型的心臟，這都將是一顆完美的移植大器官。目前這這一技術的痛點在於成本太高，如何降低成本是這一領域未來要解決的關鍵問題。
“顯然，透過基因編輯和修飾，標準化生產萬能通用型的供體豬心，是資本利益最大化的商業追求。” 謝進生教授表示，要得到理想成果，還需要很長的時間，對於能預防心衰發生的人群來說，一定要做好預防工作，心臟移植在未來很長一段時間內依舊是業內難題。
