在近代生命科技領域中,華人做出很多傑出的貢獻。本文精選了八位華人華裔科學家,介紹他們對人類健康做出的巨大貢獻。
屠呦呦(Tu Youyou)
青蒿素
青蒿素(Artemisinin)取自於黃花蒿(Artemisia annua),是一種傳統中草藥。1969至1972年間,青蒿素的提煉方法及治療瘧疾的效用被屠呦呦教授及團隊發現,她因此榮獲2011年拉斯克獎臨床醫學獎和2015年諾貝爾科學獎,為首個獲得諾貝爾獎的中國女科學家。
瘧疾為由蚊蟲叮咬散播的寄生蟲傳染病,嚴重情況下會引起黃疸、癲癇、昏迷及死亡。在青蒿素療法出現前,瘧疾與愛滋病、癌症一起被世界衛生組織(WHO)列為世界三大致死疾病之一,全球40%人口健康受到威脅,每年約4億人感染,超過100萬人死亡。當時常用藥物為氯喹(Chloroquine),但由於大量使用,導致部分瘧原蟲產生了耐藥性,療效急劇下降。
自青蒿素問世後,全球死於瘧疾的人數下降了38%,其中48個國家(包括11個非洲國家)的發病率也下降50%以上。青蒿素與氯喹的作用機制不同,副作用相對較小,對瘧原蟲的殺傷範圍更大,包括當時已產生耐藥性的瘧原蟲。
自21世紀初,青蒿素聯合療法(ACT)被WHO列為首選抗瘧治療方案。2017年ACT的全球市場規模為3.6億美元,預計於2025年可達近7億美元,年複合增長率為8.7%。
青蒿素的臨床價值並不只侷限於治療瘧疾。屠教授團隊目前已開展了雙氫青蒿素片劑用於治療系統性及盤狀系統性紅斑狼瘡的臨床試驗。(紅斑狼瘡是一種慢性免疫疾病,可在身體各處組織引發炎症,嚴重甚至導致死亡,目前臨床尚無根治的方法。)
汪大衛(David T. Wong)
百憂解(Prozac)
來自香港的汪大衛博士,是被《財富》(Fortune)雜誌稱為“世紀之藥”百憂解(Prozac)的發明人之一。他與另外兩位同在美國禮來(Eli Lilly)工作的科學家共同發明了這款全球暢銷的抗抑鬱藥,並榮獲美國藥物製造商協會(Pharmaceutical Manufacturers Association)的“年度最佳發明獎”以及“馬希敦王子獎”(Prince Mahidol Award),兩者皆為世界藥學界崇高的榮譽。
抑鬱症為一種常見精神疾病,全球約有3.5億名患者。長期的中度或重度抑鬱症為患者日常生活帶來極大影響,嚴重甚至可引致自殺,每年自殺死亡人數估計高達100萬人。
百憂解被髮明前,傳統的抗抑鬱用藥主要為三環類抗鬱劑(TCAs)及單胺氧化酶抑制劑(MAOIs),但副作用及注意事項較多,例如:不適用於患有一些心血管疾病的患者;MAOI需避免與一些食物同服等。
汪博士發現血清素在人體中樞神經系統中調節情緒的作用,隨後投身於富勒(Ray Fuller)和莫洛伊(Bryan Molloy)團隊,研發出新一代抗抑鬱藥——選擇性血清回收抑制劑(SSRI),商品名為百憂解。
相較TCAs及MAOIs,這類藥物安全性更高、半衰期更長、藥效更為穩定,還可用於治療強迫症和神經性貪食症等其他適應症。上市後,很快便成為歐美臨床最常用的抗抑鬱藥。
在1987年問世以來,百憂解已在超過100個國家上市,服用過的人數超過4000萬,成為全球最暢銷的抗抑鬱藥物。
在2001年專利到期前,年峰值銷售額達到23億美元,佔禮來總銷售額的1/3。
美國《聖荷西信使報》(San Jose Mercury News)票選百憂解為20世紀最偉大的科技創新之一,《時代週刊》(Time)更是以“一張可以印鈔票的執照”形容其巨大的市場潛質。
林福坤(LinFu-Kuen )
Epogen
紅細胞生成素(EPO)是一種由人體腎臟自然分泌的荷爾蒙,用於刺激紅血球的再生,幫助人體的器官組織正常運轉,但慢性腎衰竭患者、接受化療的患者會因EPO減少而嚴重貧血。
Epogen問世前,對於治療腎性貧血並無有效治療方法,患者需每2~3周定期接受輸血或男性荷爾蒙治療,但並非理想的療法,比如:輸血會增加感染風險;男性荷爾蒙療法會導致肝功能受損等。在生物基因工程技剛剛興起的20世紀80年代,林福坤博士加入了美國安進(Amgen)。雖面對人力不足、資金短缺等種種壓力,但終究還是研發出歷史上最成功的基因工程藥物之一Epogen(依普定)。
這是全球第一代紅血球生成激素刺激劑(ESA),也是安進的第一款生物基因工程藥物:利用了DNA重組技術複製大量紅細胞生成素,進而注入體內,可減少腎病患者輸血次數及併發症。
優異的臨床療效令這款藥物僅花費三年半的時間便獲批上市,2006年銷售額達到峰值126億美元,造福了無數的貧血患者。安進也因此從瀕臨破產的初創公司,一躍成為美國生物科技的巨頭,並獲得美國國家技術勳章。在全球ESA市場中,安進公司處於絕對領先地位。
黃馨祥(Patrick Soon-Shiong)
Abraxane
紫杉醇(Paclitaxel)是一種從紅豆杉中提取的天然產物,50多年來一直被廣泛應用於治療多種實體腫瘤。20世紀90年代,當時的第一代紫杉醇Taxol有一個非常明顯的缺陷:由於製劑中含有一種賦形劑14(Excipient)——聚氧乙基代蓖麻油(Polyoxyl 35 castor oil),會有2%~4%的機率造成嚴重過敏反應,因此患者需在化療前注射皮質類固醇或抗組織胺等抗過敏藥物。
黃馨祥博士是一位出生於南非、後移民於美國的華裔醫生,他渴望在紫杉醇的劑型上尋找突破,因而創辦了阿博瑞斯生物科技公司(Abraxis Bioscience),採用蛋白奈米顆粒轉運技術(nab),即是將紫杉醇和人血白蛋白經高壓震動技術製成奈米顆粒。這種劑型除了不會造成嚴重過敏反應外,還能促進藥物進入腫瘤細胞內,增強療效。
歷經近10年,黃博士及團隊終於開發出了白蛋白紫杉醇(Abraxane),並在2005年被美國FDA批准用於乳腺癌治療;2012年被批准用於不能進行化療或治癒性治療的轉移性非小細胞肺癌的一線治療;2013年被批准聯合吉西他濱用於轉移性胰腺癌的一線治療。由於安全性及療效比Taxol更佳,Abraxane在上市後大受市場青睞,截至2015年已在全球40多個國家獲准臨床應用。
2017年Abraxane的全球銷售額達9.9億美元,並在隨後幾年維持在每年10億美元左右。
2010年,Abraxis以29億美元的價格被新基公司(Celgene)收購,黃博士也在該年以55億美元身家在《福布斯》全美富豪榜上名列第60名,成為美國華商首富。
何大一(David Ho)
雞尾酒療法
艾滋病是一種由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的重大傳染病,由於病毒可以攻擊人體免疫系統,患者往往會感染各種疾病或罹患腫瘤,死亡率極高。自1981年出現首個病例以來,AIDS已奪取超過3000萬人的性命。
在艾滋病被發現之初,醫學界對其瞭解甚少,也缺乏有效的醫治對策,單藥或二聯抗病毒療法雖可延長患者存留期,但藥效有限、毒副作用嚴重,因此當時AIDS幾乎被視為絕症。
直至1995年終首現曙光,隨著蛋白酶抑制劑的問世,何大一教授發現了“雞尾酒療法”(HAART),也為目前公認的愛滋病治療最佳方法。
HAART為採用3種或3種以上的抗病毒藥物聯用,每一種藥物具有不同的作用機理或針對HIV病毒複製週期中的不同環節,從而可最大限度抑制病毒的複製,以及避免單一用藥產生的抗藥性。
HAART的廣泛應用使死亡率快速從100%大幅降低到20%,延長了患者感染後的存活時間。
1996年,何教授被美國《時代週刊》評選為年度風雲人物,是自20世紀60年代以來首位當選的科學家。同年,美國《科學》雜誌將雞尾酒療法評為最有影響的十大科研突破之首。
2002年,何教授以每年1美元的象徵性價格,將他領銜的艾倫·戴蒙德愛滋病研究中心(Aaron Diamond AIDS Research Center)疫苗製造專利技術轉移給中國,希望能為中國的愛滋病防治工作獻力。
2018年全球抗HIV病毒藥物市場規模高達340億美元,預計到2023年將進一步增長至468億美元,年均複合增長率為6.0%。
盧煜明(Dennis Lo)
無創DNA產前檢測
盧煜明教授現任香港中文大學醫學院副院長、港科院院士。他所開創的“無創性產前診斷技術”(NIPT),被《麻省理工科技評論》(MIT Technology Review)評為2013年十大突破科技之一。
2016年,他因NIPT的研究榮獲首屆“未來科學大獎”(Future Science Prize)的生命科學獎,並連續3年(2016—2018年)獲《自然-生物科技》(Nature Biotechnology)選為“全球20位頂尖轉化研究科學家”。2021年,英國皇家學會公佈盧教授為年度生物學科“皇家獎章”得主,是該獎項成立近200年以來首位華人得獎者。
1997年,盧教授發現孕婦外周血中存在遊離的胎兒DNA,為NIPT技術的重要理論基礎。NIPT的原理:透過採集孕婦血液,結合二代測序技術,判斷血液中胎兒染色體序列是否正常,進而用於唐氏綜合症等基因疾病的篩查。
傳統產前診斷主要以血清學篩查為主,若檢測出高危,則需進一步透過羊水穿刺等侵入性方法確認。但這些方法存在較多瑕疵,如:血清學對於唐氏綜合症的檢出率僅70%、羊水穿刺存在0.3%的流產風險。
相比之下,NIPT透過抽血取樣,檢出率高達99%以上,且更為安全有效,目前為全球產前診斷的首選方法,被90多個國家廣泛採用,每年有超過700萬名孕婦受惠。2020年全球NIPT市場規模為34.8億美元,預計將於2028年達到131.6億美元,年複合增長率為18%。
除了唐氏綜合症,盧教授團隊還透過分析母體血漿中的微量DNA,成功破解胎兒的全基因組圖譜,及早預測多種遺傳病。
目前,團隊正致力將血漿DNA測序技術應用至癌症檢測,主要研究包括鼻咽癌早篩。
陳列平(ChenLieping)
PD-1/PD-L1
陳列平教授是全球抗癌免疫療法的先驅。20世紀90年代,他在梅奧診所工作時,首次證明了PD-L1免疫球蛋白樣分子的過度表達可保護腫瘤細胞逃逸免疫反應。
此後,他闡明瞭透過單抗可阻斷PD-1/PD-L1的結合,加強人體的抗癌能力。2006年,他在約翰霍普金斯醫學院開發出PD-L1的生物標誌物,並開啟了PD-1抗體的首次臨床試驗。
陳教授的研究成果為癌症提供了革命性的治療途徑。PD-1/PD-L1抗體療法在多種惡性實體瘤中均證實有效、總體安全性優於傳統細胞毒性藥物、具有廣泛的適應症潛質,具有很高的臨床及商業價值。
截至2020年9月,全球已有10款靶向PD-1/PD-L1的單抗獲批上市,其中6款在美國獲批,可治療17種不同癌症型別,以及兩項不限癌種的適應症;另約有4400個PD-1/PD-L1單抗專案處於臨床試驗階段。
2017年全球PD-1/PD-L1抑制劑市場規模已達到101億美元,成為歷史上最快上市及最暢銷的腫瘤藥物之一,預計2022年將進一步達到364億美元,年複合增長率為29.3%。
陳教授因在PD-1/PD-L1領域的發現享譽業界。2014年,他獲得了國際免疫學威廉·科利獎(William B. Coley Award)。2017年,他獲得了華倫·阿爾珀特獎(Warren Alpert Foundation Prize),也為繼簡悅威、屠呦呦後第三位獲得該獎的華人科學家。2018年,他獲得了癌症關愛巨人獎(Giants of Cancer Care);雖於同年與諾貝爾生理學或醫學獎失之交臂,但他為世界抗癌作出的貢獻已遠遠超出了獎項的意義。
張鋒(ZhangFeng)
基因編輯技術 CRISPR-Cas9
張鋒博士為目前麻省理工校史上最年輕的華人終身教授,他最著名的研究工作為CRISPR-Cas系統的發展和應用,為目前最熱門的新興基因編輯技術之一。他也因此被《自然》雜誌(Nature)評為2013年年度十大科學人物之一,2016年獲得了加拿大蓋爾德納獎(Canada Gairdner Awards)。
CRISPR-Cas是一種分佈於細菌和古細菌基因組中的免疫系統,可對抗病毒入侵,它的原理是利用插入到基因組中的病毒DNA(CRISPR)作為引導序列,透過CRISPR相關酶(Cas)來切割入侵病毒的基因組物質。張博士於2011年開啟了對CRISPR-Cas9的研發,2013年在《科學》雜誌上發表,證明了這項技術可應用於哺乳動物細胞基因的編輯,為後續推動CRISPR-Cas基因編輯技術發展鋪下了堅實基礎。
CRISPR-Cas技術具有巨大的社會價值,在健康領域的應用已取得諸多突破,包括:構建衰老模型、編輯愛滋病病毒、剪下乙型肝炎病毒等,可形成更有效的療法及藥物。相比於ZFN與TALEN等以往的基因編輯技術,CRISPR-Cas技術的優勢為:簡單、精準、成本低廉、使用範圍廣等。
全球CRISPR基因編輯市場2018年已達5.5億美元,預計到2023年將進一步增至31億美元,年複合增長率為33%,為基因編輯技術市場中發展最快的技術。
目前,張博士所建立的Editas Medicine(EDIT.US)公司專注於利用CRISPR-Cas系統進行藥物開發,適應症涵蓋眼部疾病、杜氏肌肉營養不良症、神經系統疾病等多項基因疾病。此外,該公司也與艾爾建(Allergan)合作開發了全球首個進入臨床試驗的CRISPR基因編輯療法,用於治療一種導致失明的罕見疾病——Leber先天性黑蒙10型(LCA10)。
《生命科技投資啟示錄 -- 捕捉下一隻獨角獸》
柳達 等 著
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