在臨床實踐中，許多心臟病患者會受到甲狀腺疾病的影響，但在評估和治療高膽固醇血癥、高血壓、心衰和心律失常時，通常不考慮這種相關性。資料顯示，心衰可導致血清甲狀腺激素水平降低（低T3綜合徵），從而進一步損傷心臟功能。那麼，甲狀腺功能異常對心衰有哪些影響？該如何進行治療？本文對此進行了彙總。
要點：
➤在慢性心衰、心梗後、心臟手術後及急慢性疾病患者中，甲狀腺激素的代謝發生了改變。
➤甲狀腺激素（TH）代謝改變導致的三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平低具有與典型甲狀腺功能減退相似的不良結局，提示低T3綜合徵或非甲狀腺疾病。這種低 T3綜合徵是急/慢性心臟病患者死亡的強效獨立預測因子。
➤T3可調節心肌細胞中的許多重要基因。在罹患心臟病的患者中，低T3狀態可改變基因表達，這類似於甲狀腺功能減退症。
➤在心衰患者中，血清T3水平的降低與心臟病的嚴重程度（NYHA分級）成正比。
➤當血清T3水平較低時，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和載脂蛋白B（apoB）水平升高。這種水平的增加與血清促甲狀腺激素（TSH）的增加成正比。
甲狀腺疾病
甲狀腺疾病狀態通常是由自身免疫系統的遺傳易感性引起的，從而導致Graves病或橋本病。
甲狀腺功能減退症（簡稱“甲減”）是最常見的甲狀腺功能紊亂，且患病率隨年齡的增長而增加。
與之相比，甲狀腺功能亢進症（簡稱“甲亢”）的發病率明顯較低，其在育齡婦女中的發病率較高。甲狀腺功能障礙在女性中的患病率是男性的5-7倍。
甲狀腺激素代謝
甲狀腺可分泌兩種激素：甲狀腺素（T4）和T3。目前，可透過高度敏感和特異的檢測方法來檢測甲亢和甲減。通常的檢測包括TSH、T4（總T4和遊離T4）及T3的血清檢測。
大多數協會建議，透過檢測TSH水平，來發現甲狀腺功能障礙。對非住院患者進行一次TSH檢測，便足以診斷TSH低水平（<0.01 UIU/L），顯示垂體抑制，表明甲狀腺功能亢進，TSH＞10 UIU/L表明原發性甲狀腺功能衰竭。測量T3和T4有助於鞏固診斷。然而，在疾病程度較輕（亞臨床狀態）的情況下，T4水平可能正常。
此外，心悸的年輕女性、急性房顫發作的中年男性、新發高膽固醇血癥和肌病的老年男性同樣可受益於TSH檢測。
T3對心肌細胞的影響
1.T3對細胞的作用
心臟對血清T3水平的變化較為敏感。動物模型顯示，T3介導的心臟基因表達可隨血清T3水平的下降而快速變化。由於心臟組織不能明顯地將T4轉化為T3，因此心臟依賴於可用的血清T3。
單羧酸轉運蛋白8（MCT8）和單羧酸轉運蛋白10（MCT10）對TH有較高的親和力，是心肌細胞TH的主要轉運蛋白。儘管實驗室資料表明，MCT8和MCT10可促進T4和T3的攝取和排出，但研究資料表明T4並未轉運至心臟。此外，MCT10對T3的親和力大於T4，且比MCT8有更強大的T3轉運能力。
TH的基因組效應是由位於細胞內的TH核受體（TRs）介導的，如TR-α和TR-β亞型。在心肌細胞中，T3與細胞核內的TH受體結合，而TH受體又與靶基因調控區域內的TH反應元件（TRE）結合，調控轉錄。在T3存在時，TRs啟用正調控基因的表達，T3不存在時則抑制其表達。
此外，TH對心肌細胞和全身血管系統還有核外非基因組效應，如T3介導的鈉、鉀和鈣離子通道的變化。總體而言，T3的非基因組和基因組效應可調節心臟功能和心血管血流動力學。
2.T3調控的心臟基因
T3是心臟基因表達的重要調控因子，T3介導的心衰基因改變與顯性甲狀腺功能減退的基因表達改變幾乎相同。
包括編碼收縮蛋白、α-肌球蛋白重鏈（α-MHC）和β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）、鈉鈣交換劑（NCX1）、肌漿網鈣-ATP酶（SERCA2）、內質網膜鱗脂蛋白（phosphol amban）等的基因。這些基因表達改變的淨效應是改變心肌收縮力、鈣迴圈和舒張功能。
其中，α-MHC和β-MHC分別被T3正調控和負調控。SERCA2受T3正調控，內質網膜鱗脂蛋白受T3負調控，影響鈣離子流入、流出。TH也可透過正向調節β1腎上腺素能受體的基因表達對心臟有直接的肌力作用。MCT8和MCT10也受到T3的負調節。
內質網膜鱗脂蛋白和SERCA2在心臟舒張過程中發揮了關鍵作用。這些蛋白相對含量的變化以及內質網膜鱗脂蛋白的磷酸化狀態或為在心衰合併甲狀腺疾病患者中舒張功能改變的潛在原因，如圖1。
圖1 T3對心肌細胞的作用機制
T3對心血管血流動力學的影響
TH可直接作用於心臟和血管系統，並間接影響心血管血流動力學。TH可導致收縮力增強，血管阻力下降，TH缺乏可導致收縮力下降，血管阻力增加。這是由於T3對組織產熱、全身血管阻力和心臟變時性及變力性的直接影響，從而導致的血容量和心輸出量的變化，如圖2所示。
圖2 TH對心血管動力學的影響
甲亢患者的心臟收縮力增強，心輸出量和靜息心率增加。收縮和舒張功能增強，全身血管阻力和後負荷降低。心血管血流動力學增強，導致血流和組織灌注增加。在老年患者中，甲亢可表現為心律失常伴心動過速、脈壓增寬和勞累時呼吸困難。甲減與甲亢相反，患者可能發生心動過緩、舒張性高血壓和脈壓變窄。患者的心臟收縮力降低，全身血管阻力增加。
此外，T3可通常直接作用於血管平滑肌，以及血管內皮的變化來降低全身血管的阻力，增加心輸出量。
甲狀腺激素對脂質代謝的影響
TH可改變血脂水平，尤其是降低血清膽固醇水平。因此，與心衰相似，甲減患者的總膽固醇和LDL-C和apoB水平升高。這種增加與血清TSH的增加成正比。近期的一項研究表明，甲狀腺癌患者切除甲狀腺後，進行左旋甲狀腺治療可降低心臟的脂質含量，改善心臟指數。
1.膽固醇代謝
甲減患者的LDL-C升高，且與血清TSH水平的升高成比例。TH可透過多種機制改變膽固醇代謝，包括減少LDL受體表達、減少膽汁排洩（更為重要）。
LDL是需要降低的主要脂蛋白，其降低是由於肝臟LDL受體基因表達增加引起的肝臟清除率增加引起的。在齧齒類動物的試驗中顯示，擬甲狀腺化合物可透過增加清道夫受體B1（SR-B1，一種高密度脂蛋白受體），來加快肝臟對膽固醇的清除。既往研究已證實了其降膽固醇的特性。一項研究也證實，選擇性甲狀腺激素類似物eprotirome可與他汀類藥物協同降低患者的膽固醇水平。其不但可以降低LDL-C水平，還可降低Lp(a)，但是該藥物可能會導致肝臟損傷。
2.他汀類藥物引起的肌病
甲減會引起痙攣相關的骨骼肌疾病，患者的關節僵硬，肌肉耐力下降；嚴重者可出現假性肥大和假性肌強直。深部肌腱反射延遲，血清肌酸激酶（CK）水平可顯著增加（正常水平的20倍）。患者可進行TH替代治療，以解決上述異常。
進行他汀類藥物治療也可產生肌病綜合徵，從輕度痙攣到橫紋肌溶解症。資料顯示，甲減患者發生他汀類藥物誘導肌病的風險增加。這是因為甲減患者可能有一定程度的內源性高膽固醇血癥，且可能為降脂治療的候選者。此類患者或可單獨進行T4治療。
基於甲狀腺激素的心衰治療
目前，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮拮抗劑、洋地黃和利尿劑在內的多種藥物可用於心衰治療。近年來，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、伊伐佈雷定、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）也用於心衰治療。然而，即使進行了最大限度的藥物治療，心衰患者的死亡率仍較高，因此應積極探索新的治療策略。
基因治療是目前探究的一個領域，編碼特定心臟調節因子和結構蛋白的各種病毒載體或可定向到受損的心肌細胞。由於心衰時肌漿網的鈣吸收和釋放受損，因此增加SERCA 或降低受磷蛋白（PLB）對SERCA２a的抑制作用為基因操控的潛在目標。
其他可在改善心臟收縮功能中發揮作用的甲狀腺激素反應基因還包括編碼β腎上腺素受體、腺苷酸環化酶刺激性G蛋白（Gs）、α-MHC、NCX1、電壓門控鉀離子通道（Kv）的基因。由於大多數心衰患者合併室性心律失常，因此對Kv表達的積極影響可使QT間期縮短，這在治療上是可取的。
1.甲亢合併心衰的防治
➤及時識別顯性和亞臨床甲亢可改善甲亢患者心衰的預後；
➤矯正甲狀腺功能；
➤抗甲狀腺藥物：改善甲狀腺功能；
➤次全甲狀腺切除術：迅速恢復甲狀腺功能，從而改善嚴重左心室功能障礙患者的心功能，降低死亡風險；
➤放射性碘治療；
➤預防甲亢的嚴重心臟併發症，如房顫、栓塞事件。
2.甲減合併心衰的防治
➤替代劑量的L-T4治療：減少心肌細胞凋亡，改善甲減的心血管功能和心室重構；
➤替代劑量的T3治療：改善心衰和低T3綜合徵患者的心血管重塑及功能。
資料來源：
[1] Sara Danzi, , Irwin Klein. Thyroid Abnormalities in Heart Failure. Heart Failure Clin. 16 (2020): 1-9.
[2] 唐其柱，武漢大學人民醫院. 甲狀腺功能異常對心衰的影響及防治措施. GW-ICC 2021.
