無論是健身狂魔還是宅男宅女，大家想必都看過一些科普，知道如果運動的話，一定要保護膝關節軟骨，它的緩衝作用對正常的生活和運動極為重要，可以避免骨骼發生直接的碰撞，但隨著衰老，或者出於骨關節炎等疾病原因，軟骨會逐漸磨損，且難以主動修復，讓人連行走都變得艱難，光憑想象都能感知到那種難以言喻的痛苦。
然而，目前的常規治療主要集中於抗炎和止痛，只能緩解症狀，其他的療法也都不盡如人意，比如生長因子或幹細胞治療有效率很低，來自於其他部位的自體軟骨移植無疑是“拆東牆補西牆”，異體移植會免疫排斥，人工合成的軟骨支架承重不佳，容易斷裂……
怎麼辦呢？來自美國康涅狄克大學的研究人員們提供了一個新招：聚L-乳酸（PLLA）奈米纖維製作的生物可降解支架，具有壓電特性，植入後，當關節產生擠壓時，產生微電流，在走路之類的會讓關節規律運動的情況下，PLLA支架會產生微弱但恆定的電場，促進幹細胞的軟骨分化，這個過程不需要在支架上額外新增生長因子或幹細胞。
研究人員不僅揭示了這其中的機制，還在軟骨損傷嚴重的骨關節炎兔子模型中驗證了支架的有效性，植入支架並進行運動恢復後的1-2個月，兔子經歷了完整的軟骨再生和癒合，可以在跑步機上正常地迎阻力而上（有圖為證）。這項研究成果以封面研究的形式發表在了《科學·轉化醫學》雜誌上[1]。
紅色是軟骨
研究的通訊作者Thanh Nguyen的實驗室一直在研究軟骨再生，雖然很早以前，科學家們就已經知道軟骨對電刺激很敏感[2]，可以利用電刺激促進軟骨修復[3,4]，生物電在體內無處不在，也被認為是促進組織再生的因素之一。
但植入電刺激裝置可能會導致感染和疼痛，無創的外部電磁場裝置效果又不好，相比之下，壓電材料是最好的選擇，它們在被擠壓或發生其他變形時都可以產生電流，植入後在關節運動時就可以產生電刺激，但常見的壓電材料都是不可降解的或者有毒性的，安全性不夠。
正巧，Nguyen的博士和博士後生涯研究的內容涉及生物可降解材料技術平臺以及生物介面奈米壓電學（Biointerfaced Nanopiezoelectrics）[5]，此前，他的團隊報告了PLLA生物可降解壓電奈米纖維的可用性[6,7]，這就為本次研究奠定了堅實的基礎。
這次，他們首先驗證了PLLA壓電奈米纖維薄膜製作的3D軟骨支架植入兔子體內後，在兔子的關節運動壓力下，可以穩定的地產生電流，支架是用膠原蛋白粘合的，膠原蛋白黏附層的空間為細胞提供了生長空間。
支架外觀和結構示意圖（黃色為膠原蛋白）
體外實驗顯示，用適當的機械壓力刺激支架，相比不具有壓電效能的支架，兔子脂肪來源的幹細胞遷移速度更快，並且更多地向軟骨細胞分化，相關基因的表達，以及糖胺聚糖（GAG）和II型膠原蛋白的水平顯著增加，支架對脂肪來源的幹細胞也沒有產生毒性。
壓電支架+壓力、非壓電支架+壓力、壓電支架無壓力、非壓電支架無壓力和只有脂肪來源幹細胞五組的相關基因和GAG水平對比
接下來就是在體內再次驗證這一現象的時間了，研究人員選擇了重約3kg的骨關節炎兔子，透過手術給它們的膝關節植入支架，術後休息1個月，然後開始進行運動訓練，每天在跑步機上跑20分鐘，分別在堅持運動1個月和2個月後對軟骨的恢復情況進行記錄。
相比假手術組和非壓電支架組，壓電支架組兔子的軟骨再生更多，關節表面更平滑，植入物與軟骨的整合性更好，再生的軟骨呈有光澤的白色，2個月時的軟骨體積顯著高於1個月時的測量結果（P=0.03）。和體外實驗一致，壓電支架組GAG和II型膠原蛋白的水平也顯著增加。
在最後的實驗中，研究人員發現了三個PLLA壓電奈米纖維支架促進軟骨恢復的潛在機制。首先，壓電支架相比非壓電支架能夠吸附更多的纖維連線蛋白，這是組織癒合的第一階段；第二，壓電刺激使得細胞中的轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平增加，TGF-β1在幹細胞成軟骨分化過程中起著重要作用，也是體外成軟骨培養基中的重要成分；第三，壓電刺激部分增加了電壓門控鈣離子通道（VGCC）的開啟，增加了鈣離子向細胞內流入，增加了軟骨形成。
對於這個研究成果，Nguyen表示非常激動，但他也指出，我們要謹慎地看待[8]，因為兔子體型較小，未來還需要在體型更大、更接近人類的動物中進行測試，另外，要延長觀察時間，至少1-2年，以確保恢復後的軟骨的耐用性，還要考慮在老年動物中進行測試，它們的癒合和恢復更艱難，但只有在這些方面繼續取得成功，才能讓更多的患者獲益。
參考文獻：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abi7282
[2] Bassett C A L. Biologic significance of piezoelectricity[J]. Calcified tissue research, 1967, 1(1): 252-272.
[3] Zuzzi D C, de Campos Ciccone C, Neves L M G, et al. Evaluation of the effects of electrical stimulation on cartilage repair in adult male rats[J]. Tissue and Cell, 2013, 45(4): 275-281.
[4] de Campos Ciccone C, Zuzzi D C, Neves L M G, et al. Effects of microcurrent stimulation on Hyaline cartilage repair in immature male rats (Rattus norvegicus)[J]. BMC complementary and alternative medicine, 2013, 13(1): 1-9.
[5] https://me.engr.uconn.edu/blog/faculty/nguyen-thanh-duc/
[6] Curry E J, Le T T, Das R, et al. Biodegradable nanofiber-based piezoelectric transducer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, 117(1): 214-220.
[7] Curry E J, Ke K, Chorsi M T, et al. Biodegradable piezoelectric force sensor[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(5): 909-914.
[8] https://today.uconn.edu/2022/01/regrowing-cartilage-in-a-damaged-knee-gets-closer-to-fixing-arthritis/
