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藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

芳香環在生物活性分子中普遍存在,其中苯環最為普遍,約佔市售小分子藥物的45%。苯環的出現頻率是其等排體(但不一定是生物等排)吡啶環(排名第二)的10倍。苯環如此受歡迎是有其原因的,包括 (1)可以與靶點發生多種多樣的相互作用; (2) 苯環作為骨架結構,不會出現像sp3碳原子那樣的立體異構,它可以使取代基沿著確定的方向延伸; (3) 苯環及其取代基之間相互依賴的電子效應,可以促進藥物-靶標相互作用、理化引數或吸收、分佈、代謝和消除 (ADME) 曲線的更精確最佳化;(4)合成方面,苯環的引入更加方便,並且後續的構效關係研究也更加容易展開。

自苯甲酸和苯的最初分離以來近200年的研究,苯環的合成以及精確修飾方法得到了極大的提升。該領域的合成創新受到芳香親電和親核取代反應、Suzuki-Miyaura 和其他交叉偶聯過程以及當代 C-H 活化方法的發展的推動。此外,藥物設計概念如Topliss 樹正規化和定量構效關係 (QSAR) 分析為取代基電子效應和物理化學引數(如親脂性和分子形狀)與生物活性的相關性提供了系統基礎,進一步促進了苯環的運用。所有這些因素都促成了苯環在藥物設計和發現中的廣泛利用,導致篩選集合通常以含有這些環的優勢化合物為主。然而此類化合物常常具有較差的藥物特性,這一問題在一些早期研究中被 Lipinksi 認識到,並促使“五”規則 (Ro5) 正規化發展的。Ro5促進了對當代藥物化學廣泛的、實踐的內省批判,這些實踐是21世紀第一個十年發表的一系列文章的主題。這些觀察促成了一種思想流派,該學派將注意力集中在藥物設計中對物理特性的更公開考慮上,同時強調了在先導最佳化活動中不加區別地利用苯環作為不良設計實踐的一個因素。平面的不良可開發性前景對 GVK BIO 資料庫的詳細分析以及對葛蘭素史克 (GSK) 管線中化合物命運的更集中研究,都強調了過度依賴使用不飽和環的分子。GSK 分析系統地評估了包含一系列環系統的化合物的可展性屬性,確定苯環是化合物磨損的最有問題的因素,並建議可展性的環偏好為雜脂族 > 碳脂族 > 雜芳族 > 碳芳族。這些觀察結果已編入dex (PFI),它被定義為在 pH = 7.4 下測得的化合物的色譜 LogD 總和(chrom. LogDpH7.4) 和芳環的數量(Ar 的數量),如方程式 1中所示。該方程式已被證明與一系列可改進的性質相關,包括水溶性、與人血清的結合白蛋白 (HSA)、膜通透性、細胞色素 P450 (CYP450) 抑制、人肝微粒體 (HLM) 的內在清除、與人乙醚相關基因 (hERG) 心臟鉀通道的結合和一系列範圍內的混亂的生化和表型分析。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

方程式 1

在這種背景下,藥物化學界付出了大量努力來探索苯環的生物等排替代物的設計,以提供有利的特性。苯環可以作為補充結合位點的藥效元素或作為支架或間隔物,在其上顯示與目標識別有關的取代基和功能。一個多世紀前對等排體的原始描述集中在形狀模仿上,而最早成功的苯環生物等排體研究發表於1930年代,並探索了與引入噻吩環作為抗體識別的末端元件相關的相對保守的變化。在當代用法中,生物等排論描述了表達相似生物學特性的結構基序,但沒有基本規定它們呈現相似的形狀和大小或表達接近的物理化學屬性,正如對共享等排關係的功能所預期的那樣。放寬對精確甚至緊密結構模擬的要求為藥物設計提供了更廣泛的調色盤,包括針對特定情況最佳化分子隱喻的靈活性。苯環生物電子等排體的設計通常與該領域同時發展,從作為保守模擬物的吖嗪和唑的部署發展到最近應用中發現的更復雜的結構。這些設計通常提供改進的物理化學和可開發性特性,可用於識別與祖分子相比具有增強特徵的化合物。然而,將苯環的等排體轉化為成功的生物等排應用將非常依賴於所檢查的背景。

苯環可用於與藥物靶點結合的相互作用庫是廣泛的,包括面對面 π–π 堆積、邊到面 π–π 堆積、π-醯胺堆積、堆積到 π–Asp/Glu -Arg 鹽橋,π 到醯胺 N-H,π 到 O-H,π 到 S-H,π 到銨,與甲硫氨酸的硫化物結合,C-H 氫鍵供體和範德華相互作用。許多這些相互作用可能被認為是苯環獨有的,並限制了潛在模擬物的範圍。然而,Merck、Amgen 和 Binding DB 的化合物活性資料庫的匹配分子對 (MMP) 分析評估了總共 14830 對僅透過用飽和同系物環己烷替換末端苯環而區分的化合物,提供了有趣的見解。該分析評估了匹配對在廣泛的生化靶標上的結合親和力。在 36~45%的情況下,苯基和環己烷同源物的親和力彼此相差在 2 倍以內,並且在25~30%的對中,環己基變體的親和性超過2倍,而苯基在 25-39% 的情況下,優於環己基≥2倍。這項研究的結論是苯環可以成功地被環己基環取代,同時在60-75%的時間內保持或增加效力,儘管研究的解析度不夠精確,無法清楚地評估效果。然而,對共晶結構資料的分析表明,苯基和環己基環可以與蛋白質中存在的芳族側鏈類似地相互作用。

在苯環充當骨架結構的情況下,鍵向量變得重要,因此,用吖嗪或環己烷環取代是最保守的方法,因為它在很大程度上保留了苯環鄰-、間-和對-位的拓撲性質。目前,已經開發了多種富含sp3的系統來取代單取代的苯環或總結了與對位取代的苯環相關的向量排列。然而,鄰位或間位取代苯環的有效模擬物的設計受到的關注較少,通常是因為向量重現性差和/或合成挑戰,並且這些型別的生物電子等排體通常不太發達。使用富含 sp3 的環系統作為苯基模擬物引入了手性的潛在複雜性,這將需要非對映異構體分離、對映異構體拆分或不對稱合成。然而,用富含sp3的部分替換苯環已被證明會對幾個重要的可開發性引數產生積極影響,包括溶解度、膜滲透性、代謝穩定性和代謝活化,所有這些都將在本視角中突出顯示的示例中進行討論

苯環部署的一個重要方面是圍繞可能與代謝活化相關的代謝修飾引起的毒理學問題的可能性。一般而言,CYP450介導的單取代苯環 (1a) 代謝涉及環氧化物中間體 1b、1d1e,它們通常會迅速重排為苯酚 1f、1g1h,儘管環氧化物已被證明可逆地重排為氧塞平(Scheme 1)。Oxepin 1c 說明了這種重排,它衍生自環氧化物 1b,如Scheme 1 所示,其中 R =叔丁基Oxepin 1c 足夠穩定,可以分離;然而,它在水溶液中分解得到苯酚 1f (R = t-Bu),t1/2為13分鐘,該過程被認為是由環氧化物異構體1b的質子化驅動的。在某些情況下,環氧化物中間體可以足夠長的壽命以與CYP450血紅素元素或蛋白質本身反應或從酶的活性位點逃逸。這將允許環氧化物與其他蛋白質或生物親核試劑(包括 DNA)反應,導致可能干擾生物功能的共價修飾。相對穩定的oxepin衍生物1c的形成也可能促進代謝中間體從CYP450活性位點逃逸的過程,透過在它可以與蛋白質反應的位點恢復為環氧化物而起到潛在親電試劑的作用。苯酚代謝物 1f-1h容易受到第二輪氧化代謝的影響,以生成兒茶酚1i1k 以及對苯二酚 1j。反過來,這些可以被氧化成諸如鄰醌 1l1n 和對醌 1m的高活性物質,呈現硬和軟親電中心,能夠與生物親核試劑反應,可以擴充套件到影響交聯(Scheme 1)。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

Scheme 1. CYP450介導的取代苯基環代謝的中間體和產物(化合物呈紅色,是潛在的反應性代謝物,可與親核試劑共價反應)(圖片來源: J. Med. Chem.)

此外,二取代苯環可以進行代謝活化以產生包括亞氨基醌和醌甲基化物在內的活性代謝物(見下文)。用富含sp3的部分替換苯環可以避免環氧化物的形成,因為通常認為烷基 C-H 鍵被氧化代謝的自由基反彈機制氧化,該機制總結在Scheme 2中。從烷烴2a產生碳基自由基 2b,該自由基與 Fe-OH 中間體快速反應以完成羥基化過程,得到2c。然而,這種機制確實需要仔細考慮化合物設計,因為靠近自由基中間體的應變環系統的存在,例如環丙烷,它可以篡奪羥基化過程併產生化學活性物質。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

Scheme 2. CYP450 酶對烴進行羥基化的自由基回彈機制,如環己烷氧化成環己醇所示(圖片來源:J. Med. Chem.)

在考慮生物等排置換的具有苯環的先導分子的迭代最佳化中,一個重要的考慮因素是瞭解苯環是導致問題出現的直接還是間接原因,亦或僅是一個次要因素因此,當必須同時適應苯環在藥物-靶標相互作用中的作用時,必須謹慎選擇合適的生物電子等排體。在許多情況下,成功的生物等排置換可能需要對分子進行額外的結構修改,以補償與引入特定生物等排元件相關的任何不利影響,尤其是在取代載體已被改變的情況下。已證明受苯環生物等排置換影響的整套可開發性引數見表 1。這些引數範圍從調節內在物理特性到影響分子的 ADME 和毒性 (ADMET) 曲線。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

表1. 化合物最佳化引數的彙編

後續,將重點關注苯環的生物等排取代物的設計和應用,以針對表1中彙編的許多問題或問題開發實用的解決方案。苯環的生物等排置換可能是生成可專利化合物的有用方法。然而,藥物設計的這一方面在很大程度上是本文及後續討論的外圍內容,後續討論將側重於捕捉提供特定可開發性優勢的變化。討論的分類圍繞苯環的取代模式進行組織,作為通常部署在分子外圍(末端苯環)的單取代系統或作為雙取代或更高取代的系統,包括 (1) 區域異構體的替代對位、間位或鄰位取代的苯環,(2) 聯苯系統的替代物,以及 (3) 稠合苯環系統的分子隱喻,如圖 1 所示。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

圖 1. 苯環分類為末端取代基 (A) 或顯示為雙取代支架 (B)。作為雙取代的支架,苯環可以是對位、間位或鄰位取代的,並作為聯苯或稠環系統的一部分出現,這取決於取代模式。這些設計原則也可能適用於具有更高取代模式的苯環。(圖片來源:J. Med. Chem.)

對於這些類別中的每一個,功能生物電子等排體是討論了進一步細分為基於 sp-、sp2-和 sp3 的系統,這些系統反映了功能模擬物的主要雜交狀態。儘管本文主要關注苯基生物等排體的設計和應用,但也包括了一些雜芳族系統的生物等排體的精選示例,因為所描述的設計策略可能會擴充套件到苯環的置換。

藥物設計│苯環的電子等排體:先導最佳化和最新戰略應用——背景

圖2. 苯環的等排體(圖片來源: J. Med. Chem.)

分類: 健身
時間: 2022-01-14

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