本文由brainnews腦科學世界團隊原創編譯，轉載請聯絡授權。
催產素一直被認為能夠加強人的社交意願，十多年來一直被認為是治療自閉症的候選藥物。之前有幾個小型試驗表明，這種激素可以改善某些自閉症人士的社交技能。但是，2021年10月13日《新英格蘭醫學雜誌》的文章，迄今為止最大的催產素臨床試驗結果不樂觀。這個臨床試驗使用鼻腔噴霧的給藥方式，其效果與對照組相比，沒有差別。研究提示催產素，至少其現有的分子結構形式，可能對大多數自閉症兒童沒有幫助。
也有很多研究團隊致力於催產素對自閉症患者的治療，比如：鼻噴催產素治療孤獨症兒童的潛力——Keith Kendrick教授報告與採訪
這個領域的研究結果依然存在比較大的爭議，還需要更基礎和臨床的資料支援。
目前，透過靜息狀態功能MRI(rsfMRI)，ASD患者的異常功能連線已被可變地識別，為理解ASD異質性遺傳結構和社會缺陷背後的機制，作者利用ASD體內單基因模型，接近與特定的ASD風險基因突變相關的表型，抵消了ASD遺傳異質性帶來的挑戰。
最近，發表在Neuron 題為“Oxytocin normalizes altered circuit connectivity forsocial rescue of the Cntnap2 knocKOut mouse”的文章中，作者採用小鼠靜息態fMRI和c-Fos-iDISCO+成像兩種互補但獨立的全腦成像方法，構建Cntnap2敲除(KO)小鼠模型的全腦活動和連通性地圖，建立了Cntnap2 KO小鼠社交缺陷的環路和系統水平機制，並揭示伏隔核（NAc）是可以被催產素調節的區域。
外源性OXT拯救KO小鼠異常的功能連線
Cntnap2 KO小鼠的rsFC出現特定的損傷，涉及關鍵的社交區域，表現為連線大腦區域較弱，而與大腦其他部分的連線較強。與WT對照相比，OXT對KO小鼠的大尺度rsFC有更強的影響，rsFC的變化可部分挽救KO小鼠的基礎連線表型。
另外，OXT增加腹側紋狀體/NAc和脾後區間的相對rsFC，表明這些區域在KO小鼠的OXT的親社會效應中發揮關鍵作用（圖1）。
圖1：WT小鼠與KO小鼠OXT前後功能連線的結構和功能的比較
外源性OXT顯著增加KO小鼠大腦的BOLD訊號
相比WT小鼠BOLD值出現顯著負波動，OXT顯著增加KO小鼠大腦多個區域的相對BOLD訊號振幅。其中，PVN表現出最強的BOLD啟用，KO小鼠的全腦OXTR與WT的結合模式相似。
KO小鼠中OXT誘導的BOLD訊號改變數與WT小鼠全腦OXTR表達密度間沒顯著的相關性。另外，研究支援外源性OXT給藥透過PVN OXT神經元的中樞投射纖維觸發其內源性形式分泌的可能性（圖2）。
圖2：外源性OXT誘導KO小鼠BOLD訊號增強
基於iDISCO+的全腦活動圖譜證實OXT啟用模式
對早期基因產物c-Fos光片成像，發現OXT對KO腦有壓倒性的刺激作用，在NAc、BNST、軀體感覺皮層和視覺皮層等區域增加了c-Fos+細胞的數量。
其中，fMRI與c-Fos-iDISCO+資料集的顯著差異是軀體感覺皮層和視覺皮層被強烈啟用，OXT在這些區域強調節作用的放大縮小了SAL對照組WT小鼠和KO小鼠間的基線活性差異。
此外，DISCO+結果顯示，OXT在KO小鼠中強烈啟用社交和感覺區域，導致小鼠異常的活動模式正常化。表明觀察在細胞水平上提供fMRI結果的確認，並突出這兩種腦對映方法的互補性（圖3）。
圖3：外源性OXT誘導全腦c-Fos和BOLD活動重疊變化
內源性OXT釋放的DREADD強烈啟用KO–NAc
採用設計藥物(DREADD)方法特異性啟用PVN OXT神經元的設計受體。在WT和KO小鼠中，透過化學遺傳學刺激神經元的活動，另一組小鼠注射AAVmOXT-Venus或AAV-hSyn-DIO-mCheRRy到PVN中作為對照。
利用免疫組化和共聚焦成像，發現在KO小鼠中，NAc顯示恐懼介導的cFos+細胞數量的顯著增加。DREADD治療後，WT NAc中不存在這種效應。表明NAc是最可能介導由PVN OXT神經元的化學遺傳啟用誘發的KO小鼠親社會行為的區域（圖4）。
圖4：內源性OXT釋放的DREADD強烈啟用NAc
NAc OXT訊號在實驗中的增強能增強KO小鼠的社會行為
在單獨試驗中，小鼠接受等量的SAL輸液作為對照實驗。與SAL試驗比，接受TGOT後，NAcSh中的OXTR啟用足以增加KO小鼠的社會互動。在有或沒藍光刺激的情況下進行測試，ChETA的表達被靶向到PVN OXT神經元，證實藍光誘導的行為變化是由OXT神經元末梢光遺傳興奮驅動的，這建立NAcSh中的OXT訊號作為重要的調節因子，可能介導外源性和內源性OXT在KO小鼠中的親社會效應(圖5)。
圖5：NAc中的OXT增加KO小鼠的社會行為
結 論
綜上所述，OXT能強烈刺激大腦活動，逆轉ASD小鼠模型中RsFC的異常模式。另外，單個ASD基因Cntnap2的突變可顯著放大和/或逆轉OXT在特定大腦區域的神經調節作用，導致行為改變。未來的研究旨在確定OXT在NAc的強有力作用的分子、細胞和突觸機制。
最近涉及ASD其他遺傳模型的研究也涉及OXT神經元在社交缺陷中的作用，支援OXT系統可能作為連線ASD基因突變和社交障礙的匯聚點的新興觀點。
參考文獻
Choe KY, Bethlehem RAI, Safrin M, Dong H, Salman E, Li Y, Grinevich V, Golshani P, DeNardo LA, Peñagarikano O, Harris NG, Geschwind DH. Oxytocin normalizes altered circuit connectivity for social rescue of the Cntnap2 knockout mouse. Neuron. 2021 Dec 17:S0896-6273(21)00992-2. doi: 10.1016/j.neuron.2021.11.031. Epub ahead of print. PMID: 34932941.
編譯作者：臻至秦（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
