引用本文: 王雲, 何燕, 劉師節, 等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵與糖脂代謝紊亂的機制研究進展 [J] . 中國全科醫學, 2022, 25(2) : 243-247. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.311.
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵（OSAHS）是由於其上氣道塌陷、狹窄和阻塞，造成不同程度血氧飽和度降低、高碳酸血癥和低氧血癥的一類疾病，其與許多慢性疾病的發病率、死亡率密切相關，並且可引起高血壓、冠心病、心房顫動、心力衰竭、糖尿病、腦卒中及認知功能下降等心腦血管疾病，嚴重者甚至可導致猝死。流行病學調查顯示，世界約25%的男性和13%的女性患有OSAHS[1]，該疾病被證實與代謝綜合徵和胰島素抵抗獨立相關，與不良心血管事件的發生風險密切相關[2]。其中，OSAHS患者的間歇性缺氧、交感興奮、炎性反應等與糖脂代謝紊亂密切相關，也是導致心血管疾病的發病率、患病率、全因死亡率升高的危險因素之一。因此，OSAHS患者糖脂代謝紊亂的機制值得深入探討。
1 OSAHS與脂質代謝紊亂
目前研究發現，OSAHS患者更易出現血脂代謝紊亂，如LAVIE等[3]學者的研究發現，OSAHS患者心血管疾病的發病率增高可能與血脂代謝紊亂有關。因此，深入研究OSAHS與脂質代謝紊亂之間可能的機制具有必要性。
1.1 缺氧對肝臟脂質合成的影響
從脂肪的合成分解來看，OSAHS主要透過促進脂肪的合成、抑制脂肪分解從而影響脂肪的代謝。阻塞性睡眠呼吸暫停和間歇性缺氧（internittent hypoxia，IH）使機體產生過多硬脂醯-輔酶a去飽和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）和活性氧化物[4]，導致脂質過氧化和交感神經系統功能障礙。其中，SCD-1使脂肪組織向肝臟的脂質輸送增加，膽固醇和三醯甘油（TG）的合成增加[5]。SAVRANSKY等[6]在動物實驗中證實，慢性IH透過誘導肝臟SCD過度表達，影響TG和磷脂的生物合成途徑受阻，使TG水平增高，抑制膽固醇的吸收，導致膽固醇水平增高，其中脂質過氧化的程度則受低氧刺激程度的影響。OSAHS和IH在禁食狀態下還可增加脂肪組織的脂解和肝臟生物合成，而在餐後狀態下，還可延遲脂蛋白的清除，對肝臟脂質代謝具有深遠影響。
既往研究表明，IH可能是透過影響頸動脈體、心肌細胞和肝臟中缺氧誘導因子-1 （hypoxia inducing factor-1，HIF-1）的轉錄調控來影響脂質代謝[7]；體內實驗研究表明轉錄因子P3 （forkhead box P3，FOXP3）是HIF-1α的直接靶基因，而FOXP3直接參與調節性T淋巴細胞（Treg）的分化，Treg能透過調節脂蛋白代謝來抑制動脈粥樣硬化[8]。而一項歐洲研究發現，OSAHS患者在缺氧情況下，HIF-1α/SREBP-1c/FAS通路的啟用是導致肝細胞脂質代謝異常的關鍵分子機制[9]；其中SREBP-1c介導脂肪生成基因，如脂肪酸合成酶和醯基輔酶α羧化酶的表達，從而促進遊離脂肪酸（free fatty acids，FAA）和TG的合成[10]，加速OSAHS患者非酒精性脂肪肝形成，進一步導致非酒精性肝炎，甚至肝硬化。上述研究結果說明，HIF-1在OSHAS患者的脂質代謝中起到動態平衡的作用。
1.2 缺氧對脂肪組織及其脂解的影響
肥胖狀態下，脂肪組織缺氧，引起脂肪組織炎症和功能障礙，導致脂代謝紊亂；IH還增強了炎症基因的表達和炎性細胞因子的釋放，介導脂肪組織功能障礙和促炎脂肪因子的釋放，這不僅影響脂代謝，也參與了非酒精性脂肪肝的病理生理過程[9]；內臟脂肪組織是OSAHS的關鍵危險因素，每小時睡眠中出現的呼吸暫停和低通氣事件數與內臟脂肪區大小呈顯著相關關係，內臟脂肪區大的患者則OSAHS的發生率增加[11，12]。IH能夠增加交感神經活性，促使FAA透過線粒體的β氧化依賴性代謝，使其生產過量，並透過抑制線粒體β氧化減少其生物利用[10]；缺氧使交感系統啟用，還可調節脂肪組織中激素敏感脂肪酶的活性並引發脂肪分解[13]，導致FAA增加，而大量FAA可用於TG和膽固醇酯的合成；脂肪組織脂解後FFA的增加，這一機制可能是透過缺氧誘導脂肪TG脂肪酶啟用劑，如蛋白激酶A來增加脂肪分解，且夜間低氧血癥則進一步加劇上述過程，增加了FFA的釋放[14]。
1.3 缺氧對脂肪細胞因子的影響
脂肪組織是個活躍的內分泌器官，可分泌一系列脂肪細胞因子和激素，如瘦素、脂聯素、抵抗素等；間歇低氧還能升高瘦素、抵抗素水平，降低脂聯素水平[15，16，17]。瘦素是一種由肥胖基因編碼的肽激素，透過與瘦素受體結合來調節食慾、肥胖和胰島素敏感。長期缺氧情況下，脂肪細胞可上調瘦素mRNA水平，使瘦素水平升高，影響糖脂代謝[18]。IH增加血管緊張素Ⅱ水平，而血管緊張素Ⅱ可促進瘦素的合成和分泌，有研究發現，血管緊張素Ⅱ透過啟用血管緊張素Ⅱ1型受體使IH過程中瘦素水平升高、瘦素的蛋白表達增加及下游瘦素訊號變化[19]。而脂聯素是一種存在於不同構型的細胞和脂肪組織中，由244個氨基酸構成的分泌型蛋白，其降低可能與OSAHS有關。有研究顯示缺氧條件下，HIF-1增加，透過抑制過氧化物酶體增殖物啟用受體γ的功能，而過氧化物酶體增殖物啟用受體γ的啟用，可抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）通路[20]。有學者表示脂肪組織缺氧可能透過TNF-α直接或間接抑制脂聯素的表達，脂肪組織缺氧可能是慢性IH誘導脂肪因子分泌異常的機制之一[17]。脂聯素透過脂聯素受體1和脂聯素受體2啟用MPK等訊號通路，在維持糖脂代謝穩態中發揮關鍵作用[21]。抵抗素是一種分泌半胱氨酸的脂肪因子，本身具有促炎作用，且在缺氧條件下，OSAHS患者體內炎性因子的釋放，可上調抵抗素mRNA的表達，使抵抗素水平升高。抵抗素可透過啟用NF-κB等途徑促進腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細胞介素6 （IL-6）和其他炎性細胞因子的表達導致胰島素抵抗的發生[22]。而脂肪因子捲曲相關蛋白5（secreted rizzledrelated protein 5，Sfrp5）在白色脂肪組織中高表達，作為一種抗炎脂肪因子，透過C-Jun氨基端激酶訊號通路的非典型調控抑制脂肪組織中活化巨噬細胞的極化，改善肥胖和2型糖尿病動物模型中的葡萄糖不耐受[23，24]，說明Sfrp5有可能是OSAHS中胰島素抵抗的治療靶點。
2 OSAHS與糖代謝紊亂
OSAHS患者常合併嚴重的糖代謝紊亂，包括空腹血糖受損、胰島素抵抗及糖尿病，其引起糖代謝紊亂的機制可能與IH、交感神經系統啟用、炎性反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸和生長激素及睡眠狀態等相關。OSAHS與糖代謝紊亂是多種機制的共同作用結果。
2.1 缺氧對糖代謝的影響
IH誘發2型糖尿病的所有典型特徵，包括空腹高血糖、肝葡萄糖輸出增加、胰島素抵抗和β細胞功能障礙。POLAK等[25]的研究顯示，IH使空腹血糖水平升高達67%，糖耐量異常達27%。80%~90%葡萄糖在胰島素誘導下於骨骼肌吸收，IH可改變骨骼肌無氧糖酵解途徑，擾亂糖代謝，其機制可能為：IH降低胰島素敏感性，使β細胞功能受損，肝糖原增加，而肝細胞葡萄糖輸出增加和胰腺氧化應激增加；有研究顯示，在患者清醒狀態下，IH使胰島素敏感性降低達17%，而胰島素分泌沒有相應的增加[26]。IH也可直接作用於肝臟、骨骼肌及脂肪組織等胰島素靶器官，影響胰島素分泌。且在缺氧情況下，脂肪細胞中的低氧誘導因子可上調pla2g16（一種新的HIF-1α靶基因）基因表達，啟用NLRP3炎症小體通路，引起胰島素抵抗[27]；缺氧條件下，HIF-2α還可促進編碼唾液酸酯酶3的編碼基因Neu3的表達來增加神經醯胺的產生，神經醯胺表達增加能誘導胰島素抵抗[27]。
2.2 交感神經系統啟用對糖代謝的影響
缺氧和二氧化碳瀦留可刺激動脈化學感受器，引起化學反射過度活躍，啟用交感神經系統，且OSAHS患者睡眠過程中的反覆覺醒再氧合作用進一步增加交感神經系統活性。交感神經系統活性增加，可能透過介導β（β3）-腎上腺素能受體，釋放去甲腎上腺素，增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取。腎上腺素可增加肝臟葡萄糖的產生，抑制胰島素的分泌和由胰島素誘導的組織對葡萄糖的攝取[28]。兒茶酚胺分泌[29]也可誘發葡萄糖生成、促進胰島素分泌及胰島素抵抗，升高血糖；還可增加脂肪分解速度，使遊離脂肪酸增加，損傷血管內皮功能，促進肝葡萄糖的輸出和骨骼肌胰島素抵抗[30]，引起糖代謝紊亂。
2.3 炎性反應對糖代謝的影響
IH本身就是一種有效的促炎刺激條件，在動物實驗中，IH顯著增加單核細胞趨化蛋白-1的表達，引起M1型巨噬細胞的啟用及極化，促進促炎細胞因子（如IL-6和TNF-α）的釋放[31]；IH還能啟用NF-κB介導的炎症通路，增加TNF-α、IL和其他免疫蛋白的基因轉錄[32]，從而引起級聯炎性反應。在肥胖兒童患者中發現，TNF-α表達上調可啟用IKKβ/IKβ/NF-κB通路，有效誘導胰島素抵抗，從而降低胰島素受體底物和葡萄糖轉運體4型胰島素反應的表達水平[33]。OSAHS患者反覆的呼吸暫停及IH還能使機體單核細胞及中性粒細胞爆發性增多，發生系統性炎性反應，增加促炎細胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-13）的釋放[34]，抑制脂肪組織和肌肉組織對糖的攝取，並升高抗胰島素激素水平，促進胰島素抵抗，引發糖代謝紊亂。
2.4 睡眠片段化（sleep fragmentation，SF）
對糖代謝的影響 SF指睡眠中在呼吸暫停終止處反覆發生短暫的腦電微覺醒，OSAHS患者的SF使皮質醇水平升高，交感神經張力增加，其透過減少胰腺的胰島素分泌、抑制胰島素介導的葡萄糖攝取和肝糖原異位增加來促進胰島素抵抗。在KARACA等[35]的研究中，OSAHS患者嚴重程度越重，血清皮質醇基礎、峰值下降越明顯。在睡眠不足情況下，唾液和血清皮質醇水平可升高，加快肝臟、肌肉糖原分解，引起血糖升高；皮質醇還透過影響胰島β細胞功能，抑制胰島素分泌，增加肝臟糖異生，啟用脂蛋白脂肪酶，調節非酯化脂肪酸，從而降低胰島素敏感性，最終干擾糖代謝[36]。SF還可引起糖皮質激素分泌增加，促進高血糖的產生。此外，有研究顯示OSAHS患者的SF和夜間頻繁發生的IH對機體形成一種慢性、持續性的應激，使下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性升高，其負反饋調節系統敏感性增加，血漿皮質醇釋放增加。而過高的皮質醇透過促進脂肪分解，促進糖原異生，減少細胞對葡萄糖的攝取等途徑削弱胰島素作用，加重組織的胰島素抵抗，使糖代謝紊亂。
2.5 表觀遺傳對糖代謝的影響
表觀遺傳學被定義為不涉及DNA序列改變的可遺傳表型變化，包括組蛋白修飾、非編碼RNA和DNA甲基化。長期IH可引起頸動脈體化學反射通路中的DNA高甲基化，透過調節組蛋白去乙醯化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5）誘導交感神經的啟用，由IH誘發的HDAC活性降低則會增加HIF-1α亞基賴氨酸乙醯化和組蛋白（H3）的乙醯化，增加HIF-1轉錄活性，引起HIF-1依賴的NADPH氧化酶（NOX）-4轉錄增加，升高血漿兒茶酚胺及去甲腎上腺素水平[37]，最終引起交感啟用，進而引起糖脂代謝異常。
在缺氧條件下，還會誘導miRNAs上調，其是HIF-1α、HIF-2α、NF-κB或其相關基因的直接靶點，具有穩定HIF-1α蛋白的正反饋迴路。上調的miR-218、miR-26b、miR-21、miR-31和miR-155，及下調的miR-365、miR-207、miR-223、miR-145、miR-203和miR-452可能參與了慢性間歇性低氧或慢性間歇性低氧伴復氧誘導的胰島素抵抗以及心血管疾病發病機制[38]。由此可見OSAHS患者在IH條件下，表觀遺傳發生改變，影響交感神經、兒茶酚胺及去甲腎上腺素等因素，導致胰島素抵抗，升高血糖，影響糖代謝。
3 問題與展望
雖然目前有動物模型及臨床研究顯示，OSAHS與糖脂代謝紊亂密切相關，其中可能的機制與IH、交感神經功能障礙、炎性反應、表觀遺傳等相關，這些機制在非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病中也發揮了重要作用。但目前臨床研究的資料有限，OSAHS與糖脂代謝及其併發症的相互作用機制尚存在爭議，需要更多的大樣本前瞻性研究來證實。目前研究發現了OSAHS與糖脂代謝紊亂的可能機制，但在相關機制基礎上的干預方法及治療措施的研究發展緩慢，仍面臨巨大挑戰。
基於目前OSAHS與糖脂代謝紊亂的研究，其中還有許多方面需進一步研究和探討：一方面，OSAHS與糖脂代謝的機制除上述外，可能存在更多的未知機制尚未被發現，需繼續其基礎研究及大樣本的臨床研究來探討；另一方面，在現有的病因學研究基礎上，相關藥物或治療措施相對有限，從脂肪細胞因子、NF-κB等炎症通路、HIF-α、交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、表觀遺傳等方面入手的治療研究擁有廣闊前景，可能是未來研究的一個方向。
本文文獻檢索策略：
以"OSAHS，lipid metabolism，glucose metabolism，Insulin resistance"為英文關鍵詞，檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以"阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合徵、糖脂代謝、胰島素抵抗、脂肪因子、表觀遺傳"為中文關鍵詞，檢索中國知網、萬方資料知識服務平臺、中國生物醫學文獻資料庫。為防止遺漏，查詢所獲文獻的參考文獻。檢索時間為建庫至2021年8月。納入標準：包含阻塞性睡眠呼吸暫停、缺氧、糖脂代謝、交感神經系統、炎症反應、脂肪因子、表觀遺傳等主題詞的實驗室或臨床研究文章。排除標準：資料資訊少、重複發表或無法獲得全文的文獻，文獻質量差的文獻。
利益衝突
本文無利益衝突。
參考文獻 略
