魯智豪教授
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師、教授、博士生導師，北京大學腫瘤學博士，美國Johns Hopkins醫院腫瘤學博士後。
- 國家級重點青年人才
- 北京市醫管局“青苗”人才
- 《腫瘤綜合治療電子雜誌》編輯部主任
- 2020年“人民好醫生·金山茶花計劃”傑出貢獻獎（食管癌領域）
- 北京癌症防治學會食管癌專業委員會副主任委員
- 北京癌症防治學會食管癌青年委員會主任委員
- 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會委員
- 中國抗癌協會食管癌專業委員會青年委員
2021年食管癌臨床治療進展盤點
焦曦，魯智豪（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）
基金專案：國家自然科學基金面上專案（82073230）
通訊作者：魯智豪 E-mail：[email protected]
2021年食管癌領域的研究並沒有因新型冠狀病毒肺炎疫情而停下腳步，這一年裡，免疫治療相關研究熱度不減，新型聯合治療策略嶄露頭角，均顯示了良好的前景。本文將從圍手術期治療、根治性放化療、靶向治療和免疫治療等角度出發，系統總結食管癌領域過去一年的進展，以饗讀者。
1 食管癌圍手術期治療進展
1.1 新輔助同步放化療再添證據 基於CROSS研究和NEOCRTEC5010研究，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）是目前區域性晚期可手術食管癌的標準治療。今年這兩項研究同期更新了長期隨訪結果：CROSS研究在經過147個月的中位隨訪時間後，與單純手術相比,接受nCRT的患者總生存（overall survival，OS）時間更長（HR=0.70；95%CI：0.55～0.89），10年OS絕對獲益為13%（38%∶25%），復發風險評估顯示，nCRT組患者單純區域性復發（HR=0.40；95%CI：0.21～0.72）、區域性和遠處同時性復發（HR=0.43；95%CI：0.26～0.72）的風險更低；而兩組患者在單純遠處復發的風險相當（HR=0.76；95%CI：0.52～1.13）[1]。NEOCRTEC5010研究的長期隨訪結果同樣顯示（中位隨訪時間延長至53.5個月），與單純手術組相比，nCRT組患者取得更好的OS（HR=0.74；95%CI：0.57～0.97；P=0.03）和無病生存（disease-free survival，DFS，HR=0.60；95%CI：0.45～0.80；P＜0.001），兩組患者5年生存率分別為59.9%（95%CI：52.9%～66.1%）和49.1%（95%CI：42.3%～55.6%）[2]。
上述兩項研究的長期隨訪結果進一步鞏固了nCRT在區域性進展期食管癌的地位[1,2]。但是nCRT後淋巴結清掃的價值和預後意義仍然不明確。上海交通大學方文濤教授團隊對NEOCRTEC5010研究進行了二次分析[3]，發現nCRT組中淋巴結清掃數目＞20枚的患者可獲得更長的OS時間（HR=0.358；P＜0.001）和DFS時間（HR=0.415；P=0.001），同時並沒有增加術後併發症，而淋巴結清掃數目＜20枚則與高區域性複發率和總體複發率相關，在病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者中，淋巴結清掃＞20枚也有更高的3年生存率，提示系統性淋巴結清掃可以保證pCR的真實性，且在pCR患者中實施也有較大價值。上述結果表明，經過nCRT的區域性進展期食管鱗癌患者，推薦將系統性淋巴結清掃作為手術的必備環節。
儘管nCRT是區域性晚期食管癌的標準治療，但根據我國食管癌臨床流行特徵的大資料分析[4]，nCRT在我國真實世界的實施率並不高，這可能與我國國情及食管癌多學科綜合治療開展較晚有關。真實世界中大部分患者接受的是新輔助化療，這主要基於OEO2和JCOG9907等臨床研究結果。多項研究表明，新輔助化療的近期有效率和pCR率（35.7%:3.8%[5]；38.9%:5.6%[6]；27.6%:4.8%[7]）均低於nCRT，但是OS是否存在差異目前尚有爭議。一項匹配性回顧性研究提示，nCRT與新輔助化療的5年生存率沒有差異（77.3%∶61.3%；HR=1.57；95%CI：0.86～2.87；P=0.141）[6]，我國的CMISG1701隨機對照研究比較了nCRT和新輔助化療後接受微創食管癌切除術的療效，其初期分析結果顯示，nCRT與新輔助化療的1年生存率沒有差異（87.1%∶82.6%；P=0.3）[5]，期待該研究在未來提供長期隨訪的證據，進一步明確新輔助化療及新輔助同步放化療的意義。
1.2 新輔助化療聯合免疫治療：百花齊放，未來可期 免疫聯合化療已經成為目前晚期食管癌的標準一線治療，可以給患者帶來明顯的生存獲益。免疫治療能否繼續向圍手術期推進，給這部分患者帶來更多的治癒機會，也成為了目前區域性晚期食管癌的重點研究方向，多項新輔助免疫治療聯合化療研究在今年陸續公佈。
1.2.1 NICE研究 這是一項新輔助免疫治療聯合化療（卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑）治療可切除胸段食管鱗狀細胞癌的Ⅱ期臨床研究[8]，共納入了60例患者，55例（91.7%）接受了2個週期NICE方案，3～5級治療相關不良事件發生率為53.3%，常見的有淋巴細胞減少（50%）、血小板減少（10%）和肺炎（5%）等。所有患者均行根治性（R0）切除，pCR率為42.5%（20/47），5例（10.6%）患者的原發灶實現了pCR，但存在淋巴結殘留病變（ypT0N+）。
1.2.2 NIC-ESCC2019研究 這是一項多中心、開放標籤、單臂、Ⅱ期研究，評估卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇+順鉑作為可切除的區域性晚期食管鱗狀細胞癌的新輔助治療療效[9]。共有56例患者入組，51例患者行手術切除。18例（35.3%）達到了pCR，主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率為23.5%。最常見的治療相關不良事件是白細胞下降（36%）、嘔吐（34%）和脫髮（32%）。6例（11%）患者出現3級治療相關不良反應，無4級或5級治療相關不良反應。
1.2.3 ASCO 4047研究[10] 該Ⅰb期研究的新輔助治療方案為卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑+阿帕替尼。共納入30例患者，其中5例接受了2個週期的新輔助治療，24例接受了4個週期的新輔助治療。29例患者在新輔助治療後接受微創食管切除術，15例（51.7%）患者達到了MPR，7例（24.1%）患者達到pCR。接受4個週期新輔助治療的24例患者中，pCR率和MPR率分別為29.2%和58.3%。共有11例（36.7%）患者經歷了3級治療相關不良事件。最常見的3級治療相關不良事件為中性粒細胞減少（23.3%）。
1.2.4 ASCO 4051研究[11] 該Ⅱ期研究主要探索新輔助化療序貫免疫治療在食管癌的療效。該研究納入了30例T3、T4或淋巴結陽性的食管鱗癌患者，分配至試驗組（化療後2 d給予特瑞普利單抗）和對照組（同時給予化療和特瑞普利單抗），每組各15例。化療方案為紫杉醇+順鉑。試驗組和對照組各有11例和13例患者在完成2個週期新輔助化療加特瑞普利單抗後接受手術治療。試驗組和對照組患者pCR率分別為36.4%（n=4）和7.7%（n=1），試驗組患者pCR率有升高趨勢（P=0.079）。
1.2.5 KEYSTONE-001研究[12] KEYSTONE-001研究是一項帕博利珠單抗聯合新輔助化療及手術治療區域性晚期食管鱗癌的單中心、單臂Ⅱ期臨床試驗，新輔助治療方案為帕博利珠單抗聯合紫杉醇/順鉑方案化療，該研究共納入42例患者，其中29例接受了機器人Mckeown根治術，所有患者均為R0切除，術後病理示帕博利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑患者的MPR率高達72.4%（21/29），其中12例達到pCR（ypT0N0，41.1%），17例達到原發灶完全緩解（ypT0，58.6%）。新輔助治療期間整體安全性良好，無3級及以上免疫相關不良反應發生。
1.2.6 ESPRIT研究[13] 這是一項Ⅱ期臨床研究，評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇+卡鉑治療區域性晚期食管鱗癌的療效，患者接受2～4個週期的新輔助治療，共納入48例患者，應答率為66.67%，共20例患者接受了手術治療，7例（35%）達到了pCR，常見不良反應為反應性毛細血管增生症（56%）、貧血（27%）和面板瘙癢（19%），主要3～4級不良反應為粒細胞減少（2.1%）和淋巴細胞減少（2.1%）
1.2.7 TD-NICE研究[14] 該研究報道了替雷利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇/卡鉑的療效，新輔助治療療程為3個週期，共有36例患者接受了手術治療，MPR率和pCR率分別為72%和50%，其中75%的人群在新輔助療程中達到了降期，且這部分患者的pCR率高於未降期人群，不良反應整體可控。
上述新輔助免疫治療聯合化療的安全性大多可控，但各個研究之間的pCR率差異較大（表1）。筆者認為有以下3個原因可能影響了新輔助免疫治療聯合化療的療效：①搭配的化療方案。不同化療藥物可以產生不同的調節免疫微環境的效應，在一線聯合免疫治療的研究中，我們觀察到紫杉醇+順鉑（TP方案）聯合免疫治療方案的生存時間長於氟尿嘧啶+順鉑（CF方案），同時也有研究表明紫杉烷類藥物能夠最大限度地誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，進而啟用免疫微環境[15]。因此，近期報道的研究多采用免疫治療聯合TP方案，且pCR率高於既往聯合非TP方案化療。②化療的具體劑量、所選藥物。如在NICE研究中，化療劑量較大，並且選擇了白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有“選擇性腫瘤區域性富集”的作用，其在腫瘤組織中濃度更高，一定程度上減少了對機體免疫系統的傷害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素衝擊帶來的免疫負向調節效應，但聯合免疫治療時，白蛋白紫杉醇是否優於紫杉醇，仍需頭對頭臨床研究來證實。③化療聯合免疫治療的順序。ASCO 4051研究報道了化療序貫免疫治療可以取得更高的pCR率，其可能機制是化療藥物可以在程式性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）單抗使用前被代謝出體外，進而減少了化療藥物對T細胞的殺傷作用，保留了其殺傷腫瘤細胞的功能。但聯合治療順序仍需隨機對照研究來證實。
1.3 新輔助免疫治療聯合策略選擇：放化療和化療，孰優孰劣 PALACE-1研究首先公佈了nCRT聯合免疫治療的療效[20]，在20例接受nCRT聯合帕博利珠單抗治療的食管鱗癌患者中，除去1例治療過程中進展和1例因食管大出血死亡的患者，共18例患者在4～6周後接受了手術，pCR率高達56%，原發灶mPR率為89%。
PALACE-1研究的發表將新輔助免疫聯合策略研究推向了白熱化。儘管目前看來新輔助免疫聯合化療的pCR率為20%～50%，不及聯合放化療的56%，但是PALACE-1研究的樣本量較小，仍需擴大樣本量來進一步證實新輔助同步放化療聯合免疫的療效和安全性。此外，多項研究表明nCRT雖然能夠提高pCR率，但是並未延長生存時間[5-7]，因此，新輔助免疫聯合放化療所帶來的高pCR率能否轉化為生存獲益仍有待進一步研究。目前正在進行的多項臨床研究，如KEYSTONE-002研究（NCT04807673）——新輔助帕博利珠單抗聯合化療對比聯合同步放化療治療區域性進展期食管鱗癌的Ⅲ期臨床試驗，將進一步回答新輔助免疫最優聯合策略問題。如果nCRT聯合免疫治療能將患者的pCR率和生存時間進一步提高，未來治療後達到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的食管癌患者是否可以採取密切隨訪而避免手術，將非常值得進一步研究。
未來新輔助聯合免疫治療仍有很多問題需要回答：①pCR人群如何判斷及精準預測；②如何針對區域性進展期食管癌患者，精準選擇聯合治療方案，提高pCR率及患者生存；③對於cCR的患者能否施行Watch & See策略，進而保留食管功能，提高患者生活質量；④如何在免疫治療時代，及時更新多學科綜合治療理念和策略，讓更多的患者從綜合治療中獲益等，相信精準新輔助免疫治療的時代將不再遙遠。
1.4 術後輔助免疫治療 今年食管癌圍手術期治療另一個重磅研究是Checkmate-577研究的全文發表及結果更新[22,23]，在nCRT後手術未達pCR的食管癌及胃食管連線部癌患者中，納武利尤單抗可以降低遠處轉移率（29%∶39%）和區域性轉移率（12%∶17%），並顯著延長患者的無遠處轉移生存期（28.3個月∶17.6個月；HR=0.74；95%CI：0.60～0.92），納武利尤單抗顯著延長患者無進展生存2期（progression-free survival 2，PFS2）時間（未達到∶32.1個月，HR=0.77；95%CI：0.60～0.99；PFS2定義為自入組後至後續系統性治療出現進展，或實施第二次後續治療，或發生死亡）。在大多數預設的亞組分析中，不論組織學型別（鱗癌和腺癌）、病理淋巴結狀態（ypN0和ypN1）如何，納武利尤單抗均可帶來獲益，在術後≥10周使用納武利尤單抗取得的生存獲益優於術後＜10周使用者，說明nCRT患者，尤其是食管癌根治術，需要更長的恢復時間。生存質量方面，兩組患者未出現較大差異。
基於該研究結果，美國食品藥品監督管理局和中國臨床腫瘤學會食管癌指南均推薦將納武利尤單抗用於治療接受過新輔助同步放化療且手術R0切除後仍有病理學腫瘤殘留的食管癌患者。但是該研究對照組患者的PFS時間較短，且與我國NEOCRTEC5010研究的nCRT組相比，Checkmate-577研究的短期複發率更高，這可能與手術方式有關。此外，新興的新輔助免疫治療與當前作為標準的術後輔助免疫治療孰優孰劣？儘管臨床前研究證實新輔助免疫治療優於術後免疫治療[24]，並認為新輔助免疫治療的主要優勢在於在大塊腫瘤存在的情況下，免疫治療可以促進抗原遞呈細胞識別更多的腫瘤抗原，因而T細胞可以消滅更多的腫瘤細胞及微小轉移灶[25,26]，但是實際臨床情況可能更為複雜。例如手術所帶來的應激反應可以啟用下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統，同時促進分泌免疫抑制分子，刺激微轉移灶內休眠腫瘤細胞的生長，促進區域淋巴結和遠處殘留或迴圈腫瘤細胞的轉移[27]。因此，筆者大膽推測，術前新輔助免疫治療聯合術後免疫維持治療可以最大限度改善食管癌患者的免疫微環境，進而給患者帶來更多獲益。未來還需要透過巧妙的試驗設計和高質量的臨床研究，探索食管癌最優圍手術期免疫治療策略。
2 區域性晚期食管癌根治性放化療
2.1 同步放化療在老年食管癌患者的可行性 對於不可切除的區域性進展期食管癌患者，同步放化療是標準治療方式，然而同步放化療具有一定的毒性作用，大多數老年食管癌患者無法耐受。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶類藥物，可以增強抗癌活性並降低毒性，前期研究證實基於替吉奧的同步放化療策略在老年食管癌患者中療效喜人，同時毒性作用相對較小[28]。浙江省腫瘤醫院聯合國內24箇中心開展了一項Ⅲ期隨機對照研究，旨在進一步評估基於替吉奧的同步放化療策略與單獨放療在老年食管癌患者中的療效和毒性作用[29]。該研究招募了298例70～85歲的食管癌患者。同步放化療組患者完全緩解率顯著高於單純放療組（41.6%∶26.8%；P=0.007）。中位隨訪時間為33.9個月，同步放化療組患者2年OS率更高（53.2%∶35.8%；HR=0.63；95%CI：0.47～0.85；P=0.002）。兩組患者3級或以上毒性反應的發生率沒有顯著差異，只是同步放化療組患者中出現了更多的≥3級白細胞減少（9.5%∶2.7%；P=0.01）。該研究表明，在老年食管癌患者中，替吉奧口服給藥提高了患者的依從性，基於替吉奧的同步放化療方案耐受性好，能給患者帶來明顯的生存獲益，有望成為老年食管癌患者的首選方案。
2.2 放療劑量遞增能否改善區域性複發率？ 根治性放化療的放療劑量一直存在爭議，為了改善當前50%左右的區域性區域複發率，荷蘭一項多中心、隨機對照的ARTDECO研究開啟了關於食管癌根治性放化療的劑量遞增探索[30]，比較高劑量（64.8 Gy/1.8 Gy）和標準劑量（50.4 Gy/1.8 Gy）聯合卡鉑+紫杉醇治療手術不可切除的區域性晚期食管癌，研究主要終點是區域性無進展生存（local progression-free survival，LPFS），次要終點是區域性控制率、OS和不良反應。結果顯示，高劑量並沒有提高患者的LPFS率（3年LPFS率：73%∶71%，P=0.62），按組織學分析，標準劑量組和高劑量組之間LPFS也無顯著差異：鱗癌組患者3年LPFS率分別為75%和79%，腺癌組患者分別為61%和61%；同時兩組間的PFS率和OS率比較均無統計學意義（3年PFS率：25.4%∶33.1%，P=0.31；3年OS率：39%∶42%，P=0.22）；毒性方面，兩組患者無顯著差異。在這項研究發起之前，已有INT 0123研究比較了高劑量（64.8Gy/1.8Gy）和標準劑量（50.4Gy/1.8Gy）聯合順鉑和氟尿嘧啶的同步放化療方案[31]，結果顯示高劑量組和標準劑量組患者的區域性控制率（52%∶56%）和2年OS率（31%∶40%）比較均無統計學意義。而今年發表的ARTDECO研究採用了目前更先進的高度適形放療技術，同時優化了人群篩選策略，即採用正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）更準確地排除已有遠處轉移的患者，避免晚期患者接受不必要的根治性放療，但仍然沒有看到提高劑量組改善區域性腫瘤控制率或生存期。因此，目前50.4 Gy仍然是推薦的標準劑量，期待更優的聯合治療策略來解決區域性複發率高的問題。
2.3 根治性放化療聯合免疫治療：前景喜人 天津市腫瘤醫院龐青松教授領銜的“卡瑞利珠單抗聯合同步放化療治療區域性晚期食管鱗癌的單臂探索性研究”[32]，該Ⅰb期臨床研究入組了20例患者，整體安全性良好，無4～5級不良反應，3級不良反應發生率為45%，常見3級不良反應為放射性食管炎（20%）和食管瘻（10%），嚴重不良反應發生率為40%。經過中位23.7個月的隨訪，12個月和24個月OS率分別為85.0%和69.6%；PFS率分別為80.0%和65.0%。6例患者出現腫瘤復發（1例區域性復發、3例遠處轉移、2例區域性復發合併遠處轉移）。雖然該研究入組的人數較少，但是發現免疫聯合同步放化療的生存率比既往同步放化療報道更高，顯示了良好的前景。
目前，多項免疫治療聯合同步放化療的Ⅲ期、隨機、對照臨床研究，如Keynote-975、RATIONALE 311、ESCORT-CRT、YO42137等正在進行中，期待這些研究能明確免疫聯合同步放化療的作用和意義。
3 晚期食管癌藥物治療進展
3.1 多學科支援治療：晚期食管癌一線治療選擇 因特殊的解剖結構和腫瘤生物學行為，大部分食管癌患者存在消化道梗阻等症狀，外加腫瘤本身的惡性消耗及化療導致的消化道不良反應，80%～90%以上的晚期食管癌患者存在營養不良風險，並常伴惡病質的發生。同時，疼痛、無法正常進食、治療後不良反應以及全身營養狀況下降等多種問題會加劇患者的心理問題，降低患者對抗腫瘤治療的耐受度和依從性，最終影響患者預後。基於此，北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭建立了晚期食管胃癌支援治療多學科團隊，創新性地建立首個針對胃食管癌早期支援治療平臺，開展了早期營養及心理干預聯合一線標準治療對比標準治療在晚期食管胃癌患者的隨機對照Ⅲ期臨床研究[33]。
該研究納入患者均為初診晚期食管癌或胃癌患者，以2∶1隨機分配至早期多學科支援治療聯合一線標準治療組（early interdisciplinary supportive care，ESC，n=214）或一線標準治療組（standard care，SC，n=114）。ESC組患者中位OS時間顯著長於SC組（14.8個月∶11.9個月；HR=0.68；95%CI：0.51～0.9；P=0.021）。同時，ESC組患者干預治療後9周的情緒功能和認知功能顯著提高。透過多變量回歸對基線生活質量評分進行校正後，ESC干預對情緒功能的校正後效應值為5.87（95%CI：0.05～11.69；P=0.048），對認知功能的校正後效應值為5.77（95%CI：0.28～11.25；P=0.039）。並且無論是營養風險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、患者整體營養狀況主觀評估量表（patient generated subjective global assessment，PG-SGA），及心理痛苦溫度計、醫院焦慮抑鬱量表、患者健康問卷抑鬱量表，ESC組患者在治療後9周的營養及心理評估均顯著改善。本研究首次針對晚期食管胃癌患者建立早期多學科支援治療模式，提倡早期監測、早期干預的治療理念，並證實早期進行營養及心理干預可降低32%的死亡風險。該研究結果提示早期營養心理支援治療應作為晚期食管癌的一線治療選擇。
3.2 靶向治療：道阻且長，仍在探索
3.2.1 EGFR-TKI藥物 解放軍總醫院第五醫學中心的徐建明教授開展了一項多中心的Ⅰb期臨床研究，評估萊洛替尼在至少經二線治療失敗，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）過表達的區域性晚期或轉移性食管鱗癌中的療效和安全性[34]。該研究共入組81例患者，患者被分為250 mg、300 mg、350 mg給藥劑量，研究者評估的客觀應答率為13.7%（10/73），中位PFS時間和OS時間分別為2.9個月和5.9個月。值得注意的是，350 mg劑量組患者客觀有效率為20%，350 mg劑量組患者中位OS時間和PFS時間分別為8.0個月和3.4個月，兩項生存指標均優於其他劑量組。同時，在經過至少經二線治療失敗的患者中，350 mg的給藥劑量的客觀有效率可達14.3%。基於前期研究結果，一項萊洛替尼對比研究者選擇的化療治療至少經二線治療失敗、EGFR過表達的區域性晚期或轉移性食管鱗癌的隨機、對照、開放性、多中心Ⅲ期臨床試驗（NCT04415853）正在進行中。另一個pan-HER家族的小分子抑制劑阿法替尼在未經選擇的轉移性或複發性食管癌患者中也顯示出了14%的有效率[35]，未來針對食管癌靶向EGFR相關藥物研究，應更多關注如何透過標誌物精準篩選獲益人群。
3.2.2 抗血管生成藥物 一項由復旦大學附屬腫瘤醫院趙快樂教授團隊領銜的ESO-Shanghai 11研究[36]，共納入40例經化療後復發的食管鱗癌患者，接受阿帕替尼500 mg/d治療，最終客觀應答率達7.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為65%，中位PFS時間為3.8個月，中位OS時間為5.8個月，顯示出了一定的療效。常見不良反應為乏力（15%）和高血壓（12.5%）。其中有2例患者發生了致死性支氣管、肺大出血，其中1例與血管侵襲相關，另1例與不受控制的腫瘤原發灶相關，提示不受控制的原發灶及具有血管侵襲特徵的患者應該謹慎應用阿帕替尼治療。安羅替尼是另一個多靶點抗血管生成藥物，一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究探索了安羅替尼治療化療失敗的晚期食管鱗癌的療效[37]，該研究共招募164例患者，其中經過二線及以上化療者佔64%，安羅替尼組患者PFS時間為3.02個月，而安慰劑組患者PFS時間為1.41個月（HR=0.46；95%CI：0.32～0.66；P＜0.001），但OS時間兩組患者並無顯著差異，其中高血壓（16%）是最常見的3～4級不良反應，比較分析發現，治療引起的高血壓可能與安羅替尼更好的預後及應答相關[38]。
針對食管癌EGFR和血管內皮生長因子受體的靶向藥物研究由來已久，均顯示出了一定的療效，但仍離我們的期待尚有一定的距離，標誌物指導下的精準靶向治療勢在必行。
3.3 一線化療聯合免疫治療成為標準治療 繼去年Keynote-590研究在歐洲腫瘤內科學會大會初次亮相，今年又接連湧現出4項研究支援化療聯合PD-1單抗一線治療晚期食管癌，這些研究奠定了免疫聯合化療在一線食管癌和治療中的作用和地位（表2）。
3.3.1 Keynote-590中國亞組研究[40] 全球多中心Keynote-590研究已經證實一線帕博利珠單抗聯合化療能為不可切除區域性晚期或轉移性食管癌帶來顯著生存獲益，該研究主要基於全球食管癌人群，其中國亞組分析也於2021年美國臨床腫瘤學會大會報道，共106例中國食管癌患者納入該亞組分析，帕博利珠單抗聯合化療組的OS時間和PFS時間顯著優於化療組（中位OS：10.5個月∶8.0個月，HR=0.51，95%CI：0.32～0.81；中位PFS：6.2個月∶4.6個月，HR=0.60，95%CI：0.39～0.92），聯合治療組患者客觀應答率也更佔優（37.3%∶20.0%），標誌物分析顯示程式性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）聯合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10分的患者獲益更加明顯（HR=0.33，95%CI：0.16～0.66），兩組患者不良反應比較差異無統計學意義，聯合治療組和化療組的3～4級不良反應率分別為74.5%和66.7%。
3.3.2 CheckMate 648研究[41] 該研究是一項Ⅲ期、隨機、全球臨床研究，以評估納武利尤單抗聯合CF方案化療或聯合伊匹木單抗，對比單純CF方案化療一線治療晚期食管癌的效果。結果顯示，納武利尤單抗聯合化療顯著延長患者OS時間（13.2個月∶10.7個月；HR=0.74；95%CI：0.58～0.96；P=0.0021）。腫瘤細胞PD-L1≥1%人群中，兩組患者OS時間分別為15.4個月和9.1個月（HR=0.54；P＜0.0001）。同時，在全人群和腫瘤細胞PD-L1≥1%人群中，聯合治療組顯著改善PFS。納武利尤單抗聯合化療組患者不良反應率及3～4級不良反應率稍高於單純化療組（全不良反應：96%∶90%；≥3級不良反應：47%∶36%）。
在另一組中，相比於單純化療，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的生存獲益在全人群和PD-L1≥1%人群中比較顯著（全人群OS：12.8個月∶10.7個月；HR=0.78；95%CI：0.62～0.98；PD-L1≥1%人群OS：13.7個月∶9.1個月；HR=0.64；95%CI：0.46～0.90）。納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組患者3/4級藥物相關不良事件發生率為32%，低於單純化療組的36%。
3.3.3 ESCORT-1st研究 是全球第一個針對中國食管鱗癌一線免疫治療的研究，探索卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇/順鉑一線治療晚期食管癌的療效[42]。結果顯示與安慰劑聯合化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療顯著延長患者OS時間（15.3個月∶2.0個月；HR=0.70；95%CI：0.56～0.88；P=0.001）和PFS時間（6.9個月∶5.6個月，HR=0.56，95%CI：0.46～0.68，P＜0.001）。卡瑞利珠單抗聯合化療和化療聯合安慰劑的客觀應答率分別為72.1%和62.1%。不良反應方面，兩組患者≥3級不良反應發生率相差不大（63.4%∶67.7%）。另外，卡瑞利珠單抗聯合化療提高了晚期食管鱗癌患者的生存質量，主要體現在疼痛症狀減輕，進食及吞嚥困難和呼吸困難改善。基於該研究結果，卡瑞利珠單抗聯合化療已經成為我國晚期食管鱗癌患者的一線標準治療。
3.3.4 ORIENT-15研究 這是首個由中國研究者領導的、針對全球食管鱗癌的一線免疫治療聯合化療的研究[44]，旨在評估信迪利單抗聯合化療對比化療一線治療晚期食管癌的療效。該研究共納入659例不可切除區域性晚期或轉移性食管鱗癌患者，1∶1隨機分配至信迪利單抗聯合化療和安慰劑聯合化療，化療方案為研究者選擇的紫杉醇+順鉑方案（TP方案）或順鉑+5-氟尿嘧啶方案（CF方案），也更加貼合不同國家或地區晚期食管癌治療的臨床實踐。研究發現，信迪利單抗聯合化療較化療全面改善OS（16.7個月∶12.個5月；HR=0.628，95%CI：0.51～0.78；P＜0.0001）、PFS（7.2個月∶5.7個月；HR=0.558，95%CI：0.461～0.676，P＜0.0001）和客觀應答率（66.1%∶45.5%，P＜0.0001）。亞組分析中，聯合治療組在各個人群亞組中都可以體現出生存優勢，其中無論PD-L1表達，信迪利單抗聯合化療都顯示出更優的預後（CPS≥10分亞組：HR=0.638，95%CI：0.48～0.85；CPS＜10分亞組：HR=0.617，95%CI：0.45～0.85）。不良反應方面，兩組患者≥3級不良反應發生率比較差異無統計學意義（59.9%∶54.5%）。
3.3.5 JUPITER-06研究 這是國內多中心的隨機對照研究，旨在比較特瑞普利單抗聯合化療對比化療一線治療晚期食管鱗癌的療效[43]，共514例未經治療的晚期食管鱗癌患者被1∶1隨機分配至不同治療組別。在中期分析中，特瑞普利單抗聯合化療人群的OS時間和PFS時間均顯著優於化療（OS：17個月∶11個月，HR=0.58，95%CI：0.425～0.783；P=0.000 36；PFS：5.7個月∶5.5個月，HR=0.58，95%CI：0.461～0.738；P＜0.000 01）。亞組分析顯示，CPS≥1分的人群中聯合免疫治療組的生存優勢明顯（HR=0.61，95%CI：0.435～0.870），但是CPS＜1分的人群則未體現這一趨勢（HR=0.61，95%CI：0.297～1.247）。兩組患者治療相關不良反應整體相似，3級不良反應發生率分別為64.6%和56.0%，比較差異無統計學意義。
以上5項臨床研究均顯示出免疫治療聯合化療在晚期食管鱗癌的良好療效和安全性。至此，PD-1單抗聯合化療已經成為晚期食管癌的一線標準治療。但是仔細分析這5項研究結果，並非所有患者都能從一線免疫治療聯合化療中獲得長期生存獲益。如何做到讓更多患者能從免疫治療中長期生存獲益，是未來我們應該密切關注和亟待解決的問題。
4 聯合免疫治療存在的問題和發展方向
4.1 免疫聯合化療方案選擇 隨著上述5項研究的成功，晚期食管癌最佳化療方案也初見端倪。我們發現在5項研究的單獨化療組中，TP方案的生存時間優於CF方案（表2），同時，免疫檢查點抑制劑在聯合TP方案後，凸顯出更高的有效率和更長的OS時間，這些證據都提示TP方案聯合免疫治療具有更好的協同作用。
該協同作用的機制可能在於，與氟尿嘧啶相比，紫杉醇具有更強的促免疫原性死亡的能力，可以更好的塑造炎性免疫微環境，促進腫瘤細胞多種促炎細胞因子釋放，並在一定程度上啟用多個免疫細胞[15,45,46]，此時再聯合PD-1單抗，則可能起到最佳的協同效應。因此，當前的臨床資料分析和臨床前研究結果，都支援TP方案可能是最佳聯合PD-1單抗的化療方案，未來我們可以進一步設計頭對頭的隨機對照研究進行驗證。
4.2 精準篩選免疫聯合化療的長期獲益人群 目前免疫聯合化療取得了全面成功，但仔細分析這5項研究結果，真正長期生存獲益的患者只有20%～30%，這部分人群具有怎樣的分子生物學特徵，如何透過標誌物將他們精準篩選出來是首先需要解決的問題。
在聯合免疫治療時代的標誌物研究中，我們首先應該明確：單藥免疫治療的標誌物並不適合聯合免疫治療。例如，PD-L1表達可以在食管癌的二線免疫治療單藥治療中一定程度上富集獲益人群，但在聯合免疫治療中，PD-L1表達的預測效果減弱，尤其在ORIENT-15研究中[47]，無論PD-L1表達高低如何，免疫聯合化療都可以獲得明顯的生存獲益，這說明以往單藥免疫治療的標誌物並不能適用於聯合免疫治療。其次，聯合免疫治療的標誌物研究應重點關注化療對食管癌微環境的改變。既往研究發現，化療可以增加食管癌患者外周血T細胞受體多樣性、降低腫瘤PD-L1表達等[47,48]，這些變化對微環境的調節往往起著“雙刃劍”的作用，未來我們還需要多維度、動態評估這些免疫微環境的變化特徵，確定化療對微環境的哪些改變可以為PD-1單抗的療效提供基礎，從而給食管癌聯合免疫治療標誌物的探索帶來新的啟發。
4.3 晚期食管癌聯合免疫治療的發展方向 資料顯示能從PD-1單抗聯合化療的治療策略中真正獲益人群只佔20%～30%，剩餘70%～80%的患者如何從免疫治療獲益？近期的研究顯示：
4.3.1 免疫聯合免疫 CheckMate-648研究的一個創新之處在於首次探索納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在食管癌一線治療中的療效。結果顯示兩個免疫檢查點抑制劑的聯合相對於一線化療也取得了較好的生存獲益，客觀有效率達28%，安全性也可控，提示對化療不耐受的食管鱗癌患者可以考慮雙免療法。此外，另一項評估替雷利珠單抗聯合T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T-cell immuno-receptor with Ig and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains，TIGIT）單抗對比替雷利珠單抗作為PD-L1陽性的晚期食管鱗癌二線治療正在進行當中（NCT04732494），這項研究也將回答TIGIT單抗聯合PD-1單抗能否擴大食管癌免疫治療獲益人群。未來仍然需要探索食管癌中T細胞狀態、耗竭程度、分化特徵及其與腫瘤細胞的關係，來選擇最佳的聯合免疫檢查點抑制劑或免疫微環境調節藥物。
4.3.2 免疫聯合放療 免疫治療和放療具有協同作用，因此放療的加入也可能讓更多患者獲益於免疫治療。一項研究顯示，在19例區域性進展期或晚期食管癌患者中，放療聯合免疫治療的應答率為74%，中位OS時間和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月，兩年OS率為31.6%，標誌物研究發現PD-L1陽性人群、PD-1陽性CD4+ T細胞浸潤程度高、外周血CD4+ T細胞比例可能與生存獲益相關[49]。該研究提示放療聯合免疫治療確實能在部分患者看到較好的應答，尚需進一步擴大樣本量，並篩選對免疫+放療的獲益人群。
4.3.3 免疫聯合靶向 鄭州大學第一附屬醫院王峰教授團隊報告了一項關於卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用於晚期食管鱗癌二線治療的多中心Ⅱ期研究[50]，該研究一共招募了52例一線化療後進展或不耐受的晚期食管癌患者，初步研究結果顯示：18例患者達到確認的完全或部分緩解（ORR為34.6%）,此外，另有10例患者的靶病灶縮小超過30%，未確認的ORR為44.2%，中位PFS時間為6.8個月（95%CI：2.66～10.94），中位OS時間為15.8個月，1年OS率為56.3%，提示免疫治療聯合靶向抗血管生成在食管鱗癌中存在明顯的協同作用，已經納入指南。此外，臨床前研究發現靶向Wnt通路、抑制轉化生長因子-β可以擴大食管癌的免疫治療療效[51,52]，但是這些潛在聯合治療策略如何選擇最適人群？這需要我們對食管癌的微環境進行更加精細的分型，並根據分型的分子特徵選擇聯合方式。然而食管癌的免疫微環境分型研究仍然欠缺，常見的基因組學變異如EGFR擴增、TP53突變等是否會影響免疫微環境，靶向這些基因組學變異是否可以增加PD-1單抗的療效？我們也期待未來相關臨床研究的結果。
4.4 如何逆轉免疫治療耐藥 一線免疫治療聯合化療取得了突破，但是即使應答的患者仍有50%的人群在未來會出現獲得性耐藥。如何逆轉免疫治療獲得性耐藥是臨床面臨的另外一個挑戰。這需要我們對食管癌耐藥後微環境的改變進行深入探索，對免疫抑制特徵進行有針對的靶向才有可能讓患者重新獲益於免疫治療。
當前獲得性耐藥策略主要有，靶向其他升高的免疫檢查點（TIGIT單抗）、靶向藥物（EGFR抑制劑）、表觀遺傳藥物（地西他濱）、啟用固有免疫（Toll樣受體8/9激動劑）、細胞治療（自體腫瘤浸潤淋巴細胞療法）等[53-55]，但是目前在食管癌領域獲得性耐藥的臨床研究仍然較少，探索逆轉食管癌繼發性免疫治療耐藥策略仍有很長的路要走。
總之，免疫治療已經成為食管癌綜合治療的基石，精準免疫治療是未來食管癌治療的方向。基於食管癌微環境分子特徵設計出更加合理的治療方案、尋找精確的分子標誌物和最佳適用人群是食管癌精準免疫治療的必由之路，期待未來有更多的突破引領食管癌精準免疫治療，給患者帶來更多希望。
參考文獻：
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