帕金森病（PD）的特徵為基底神經節（BG）多巴胺能細胞進行性丟失，患者伴有嚴重的睡眠障礙，包括白天過度嗜睡等。背側紋狀體作為BG的主要資訊入口，整合穀氨酸、多巴胺、腺苷等睡眠覺醒相關的神經遞質及調質資訊，提示其可能調控睡眠覺醒行為。
近日，復旦上醫黃志力課題組發現背側紋狀體多巴胺D1受體（Dopamine D1 receptor，D1R）陽性神經元參與覺醒的啟動和維持。相關研究成果以Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice為題，線上發表於Current Biology。
研究團隊利用光遺傳學、化學遺傳學、光纖鈣訊號測定神經元活性和腦電/肌電記錄等方法研究了背側紋狀體D1R神經元調控睡眠覺醒的作用及神經環路。結果發現光遺傳學啟用背側紋狀體D1R神經元誘導小鼠從非快眼動 (non-rapid eye movement，NREM) 睡眠到覺醒的快速轉變，而抑制紋狀體 D1R 神經元活性，顯著減少小鼠覺醒時長。結果提示紋狀體D1R 神經元參與調控覺醒。
神經元鈣活動結果顯示：紋狀體 D1R 神經元在覺醒期高度活躍，在NREM睡眠期安靜。高頻聲音刺激、足底電刺激或噴氣等提高小鼠覺醒度，均可活化紋狀體 D1R 神經元。多通道光纖記錄發現：紋狀體D1R 神經元的活動與其上游核團神經元高度同步，包括前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和背內側丘腦（mediodorsal thalamus，MD）等。化學遺傳學抑制上游PFC和MD神經元活性，可減弱紋狀體 D1R 神經元活動度。光遺傳學啟用上游通路（皮質-紋狀體、丘腦-紋狀體以及黑質-紋狀體）可以誘導小鼠覺醒。研究紋狀體 D1R 神經元下游通路，發現光遺傳啟用紋狀體-蒼白球內側部(entopeduncular nucleus, EP, also called GPi) 和紋狀體-黑質網狀部 (substantia nigra pars reticulata, SNr)，D1R 神經元釋放GABA遞質，抑制蒼白球內側部和黑質網狀部的睡眠核團，可促進小鼠覺醒。以上結果表明：紋狀體 D1R 神經元整合上游訊號，透過下游核團（蒼白球和黑質）調控小鼠覺醒。
圖. 紋狀體多巴胺D1受體陽性神經元調控覺醒的機制
黃志力課題組聚焦BG調控睡眠覺醒的作用和機制研究。前期發現背側紋狀體 (eLife, 2017) 和腹側紋狀體伏隔核 (Nat Commun, 2017) 腺苷A2A受體神經元調控NREM睡眠；伏隔核D1R 神經元調節覺醒 (Nat Commun，2018)， 並參與七氟烷的麻醉甦醒(Curr Biol, 2021)。
本研究揭示了背側紋狀體 D1R 神經元調控覺醒及神經環路機制，為覺醒調控體系增加了新核團，為相關疾病伴發睡眠障礙的治療提供潛在策略。黃志力和曲衛敏教授為本文共同通訊作者，課題組董輝、陳澤卡、郭涵及袁向山為論文共同第一作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.12.026
