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既往研究認為，決定心肌梗死麵積的主要因素是罪犯血管和下游心肌缺血時間，但在應用再灌注策略開通罪犯血管、恢復缺血部位供血後進一步出現的再灌注損傷問題，引發了人們對於心肌缺血損傷的探討。
近期，JACC發表Ting Liu等人的研究成果，認為心肌內出血驅動的再灌注損傷，可能是梗死麵積在再灌注治療後繼續擴大的重要機制。
研究背景
急性心肌梗死（AMI）作為一種嚴重的冠狀動脈疾病。ST段抬高心肌梗死(STEMI)在早期行再灌注治療可以減少梗死麵積挽救生命。但是在一些情況下，即使在恢復心外膜冠狀動脈的血流後，再灌注治療策略的療效卻不佳。甚至可能會出現再灌注後梗死區域增大，這種情況稱為梗死浪潮(infarct surge)。
目前還缺乏有效療法來逆轉再灌注損傷的梗死浪潮，改善患者預後。因此，進一步探討梗死浪潮形成機制，尋找治療靶點和確定再灌注後損傷挽救的時間視窗顯得更為重要。
基礎研究顯示，即使再灌注後，微血管阻塞（MVO）現象依然存在，此外，MVO區域也可能伴有微血管破壞，導致心肌內出血(IMH)。雖然紅細胞在組織氧輸送中發揮重要作用，但其外滲進入組織間隙發生IMH會產生有害作用，IMH可透過外部壓迫和誘導血管痙攣，從而延長受損心肌缺氧時間。細胞外環境中紅細胞的溶血可使心肌細胞暴露於直接具有細胞毒性的血紅素中。
結合既往研究，研究者提出假說——心肌內出血可能驅動梗死區域面積呈現出時間依賴性擴張。為此，研究者應用CMR，將入選的接受直接PCI的STEMI患者分層為出血性或非出血性。分別在再灌注前和再灌注後，透過對心臟損傷生物標誌物的重複取樣驗證假說。並應用左冠狀動脈前降支(LAD)閉塞建立缺血再灌注損傷的犬模型。LAD閉塞維持3小時，然後解除LAD閉塞以重建血流。隨後，在再灌注後24、48和72小時內以及第5天、第7天和第8周對動物進行隨訪CMR掃描。
研究結果
在64例納入患者中，45例(70%)檢測到心肌出血。再灌注伴心肌內出血的STEMI患者的梗死區更嚴重，研究發現PCI術後五天內，與IMH- 組相比，IMH+ 組患者的心肌梗死麵積大小和透壁性顯著增加。
此外，在出血性和非出血性STEMI患者中，心肌肌鈣蛋白動力學也顯示出顯著差異。再灌注後，與IMH- 患者相比，IMH+ 患者在PCI後所有時間點的肌鈣蛋白升高均更為顯著。在IMH + 患者中，肌鈣蛋白急劇顯著增加，在PCI後12小時內達到峰值，但是在IMH-患者中，峰值出現較慢。
為了在無臨床混雜因素的情況下進一步研究這些觀察結果，研究者在缺血再灌注的犬模型中進一步驗證出血對於梗死麵積的影響。
動物模型結果與STEMI患者中觀察到的肌鈣蛋白資料趨勢一致。IMH + 和IMH- 組犬在再灌注前肌鈣蛋白水平相似，在再灌注後所有時間點，IMH + 組顯著高於IMH-組。在IMH + 組中肌鈣蛋白峰值出現在24h，而在IMH-組中，24h與第7天肌鈣蛋白無顯著差異。
出血組和非出血組動物中，除了再灌注後即刻，所有其他時間點IMH+ 組的心梗面積均顯著大於IMH- 組。在IMH+ 組中，梗死麵積在再灌注的前72小時內顯著增加，此後達到平臺期。此外觀察到出血性梗死從心內膜擴充套件至心外膜。梗死區域的透壁性在24小時達到峰值，然後在再灌注第一週內保持穩定。
進一步探究IMH+ 組和IMH- 組之間心肌損傷的演變速度，研究者發現，在再灌注前24小時內，IMH+ 組表現出顯著更快的梗死浪潮，且前24小時內梗死浪潮的發生率與心肌內出血體積顯著相關。此外還發現出血而非缺血嚴重程度決定了MVO的範圍和再灌注後MVO的擴張程度。
最後，研究者探討在伴有心肌內出血的梗死區域，心肌挽救是否具有時間依賴性，能否找到最佳挽救時間視窗。結果發現，再灌注後即刻（<1小時），IMH+ 組和IMH- 組的心肌可挽救性無顯著差異。但隨著時間延長，IMH+ 組中可挽救心肌區域顯著減少，並在隨後一週內均未能恢復。這提示，儘管出血性和非出血性心梗區域在損傷後即刻沒有顯著差異，但從長期預後來看，心肌內出血提示損傷加重和預後惡化。
延伸討論
這項關於心肌再灌注後損傷的機制探討的研究，有助於對再灌注後急性期心肌損傷的演變產生新的認識，特別是描述了心肌內出血可能在缺血再灌注損傷中發揮的顯著危害作用。
Reimer和Jennings提出決定梗死麵積的2個最重要因素是罪犯血管床的狹窄程度，以及該血管供應區域的缺血持續時間。如果不應用再灌注治療，心肌細胞將最終完全喪失活力。早期再灌注治療理論上來說可以阻止心肌細胞壞死的波潮，從而帶來心肌挽救療效。
這項研究增加了由出血驅動的再灌注損傷，作為決定梗死麵積的另外一個重要因素。實驗中可以觀察到，應用再灌注治療後很長時間內，梗死區域的心肌內出血可以進一步發展為心肌壞死的二次打擊，導致更大的梗死麵積。在心肌內出血患者中可以觀察到梗死麵積幾乎增加一倍（增加80%），因此幾乎完全抵消了起初透過再灌注治療實現的心肌挽救獲益。
此外，延時成像方法顯示心肌內出血組患者的梗死麵積在72小時後趨於穩定，這提示了可能的心肌挽救關鍵時間窗。如果在72小時內這一關鍵時間窗內，透過治療措施避免或減少出血，梗死浪潮可能會減慢或停止，給心梗患者帶來顯著的臨床獲益。
來源：
Intramyocardial Hemorrhage and the “Wave Front” of Reperfusion Injury Compromising Myocardial Salvage. J Am Coll Cardiol.2022;79:35–48
作者：李玉昆 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
