據國際癌症研究機構（IARC）資料，胃癌是全球第五大高發癌症、第四大癌症死因，2020年有76.9萬人死於胃癌。而全球胃癌病例中，近75%在亞洲，近50%在中國。包括中國在內，東亞人群的發病率明顯高於世界其他地區人群。
對於HER2陰性、不可切除的晚期或複發性胃癌或胃食管結合部癌，過去10年來的一線治療標準都侷限於雙藥化療。過去一年，胃癌一線治療終於開始邁入免疫治療時代。隨著CheckMate-649試驗的成功，重磅PD-1抑制劑納武利尤單抗（歐狄沃，O藥）在美國和中國先後獲批用於胃癌一線治療。日前，針對亞洲患者的胃癌晚期一線免疫治療，又一項重要研究ATTRACTION-4在3期試驗階段取得積極進展，研究結果最新發表於腫瘤領域頂級學術期刊《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology）。
截圖來源：The Lancet Oncology
ATTRACTION-4研究結果顯示，在未經治療、不可切除的晚期或複發性胃癌或胃食管結合部癌的亞洲患者中，納武利尤單抗聯合化療顯著、持久延長無進展生存期，提高緩解率和緩解持續時間，無論患者PD-L1表達水平如何，可能是新的一線治療選擇。
ATTRACTION-4試驗主要結果
ATTRACTION-4是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的2-3期試驗。3期試驗在日本、韓國和中國臺灣的130箇中心開展，2017年3月23日至2018年5月10日期間，共有724名患者1:1隨機分組接受納武利尤單抗聯合化療（362人）或安慰劑聯合化療（362人）。
化療方案為奧沙利鉑聯用S-1（SOX方案）或奧沙利鉑聯用卡培他濱（CAPOX）。既往研究提示，奧沙利鉑可以誘導免疫原性細胞死亡，因此免疫檢查點抑制劑聯用基於奧沙利鉑的化療可能有協同的抗腫瘤作用。
患者納入標準：年齡≥20歲，既往未經治療（在復發前≥180天完成的新輔助或輔助化療除外）、HER2陰性、不可切除、晚期或複發性胃癌或胃食管結合部癌（無論PD-L1表達水平如何），根據實體瘤指南（1.1版）療效評估標準至少有一個可測量病灶，並且基線ECOG體能狀態為0或1。
無進展生存期分析資料截至2018年10月31日，中位隨訪時間分別為11.6個月，納武利尤單抗聯合化療顯著延長了無進展生存期（10.45個月 vs 8.34個月），疾病進展或死亡風險顯著降低32%（HR 0.68；98.51% CI 0.51-0.90；p=0.0007）。絕大多數亞組分析中都觀察到了一致的獲益趨勢。
總生存期分析資料截至2020年1月31日，中位隨訪時間為26.6個月。納武利尤單抗聯合化療組（17.45個月）與安慰劑聯合化療組（17.15個月）的總生存期沒有統計學差異（HR 0.90；95%CI 0.75-1.08；p=0.26）。亞組分析顯示，在轉移器官不超過1個（死亡風險降低40%）和沒有發生腹膜轉移（死亡風險降低31%）的患者中，觀察到了總生存獲益。
但此時（截至2020年1月31日），在所有隨機分組的患者中，納武利尤單抗聯合化療組的無進展生存期仍然有顯著優勢（10.94個月vs 8.41個月，風險降低30%）。論文指出，重要的是，從生存曲線的持續分離來看，在化療基礎上新增納武利尤單抗帶來了持久的獲益。
▲兩組患者的無進展生存期（A）和總生存期（B）曲線（圖片來源：參考資料[1]）
納武利尤單抗聯合化療組更多患者達到客觀緩解（57% vs 48%），緩解持續時間更長（中位時間12.91個月 vs 8.67個月）。兩組患者的疾病控制率和治療至緩解起效的中位時間相似。
試驗在所有接受了至少一劑指定治療的患者中評估安全性。結果提示納武利尤單抗聯合化療的耐受性良好，與納武利尤單抗和每種化療的已知安全性一致，沒有觀察到新的安全訊號。
最常見的3-4級治療相關不良事件是中性粒細胞計數減少（納武利尤單抗聯合化療組20% vs安慰劑聯合化療組16%）和血小板計數減少（9% vs 9%）。
兩組分別有25%和14%患者觀察到任何級別的治療相關嚴重不良事件，最常見的是食慾下降（5% vs 3%）。
共發生6例與治療相關的死亡：納武利尤單抗聯合化療組3例（發熱性中性粒細胞減少症、肝衰竭和猝死各1例），安慰劑聯合化療組3例（敗血症、溶血性貧血和間質性肺病各1例）。
對比同類研究，對治療方案選擇的啟示
基於這些資料，論文也結合其他胃癌一線免疫治療試驗結果進行了討論：
（1）納武利尤單抗用於胃癌一線治療得到多個療效終點一致結果的支援。
在CheckMate-649試驗中，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療也顯示出更長的無進展生存期和更高的緩解率，伴隨更長的緩解持續時間。
這些療效終點的一致結果表明，納武利尤單抗聯合化療作為HER2陰性、不可切除的晚期或複發性胃癌或胃食管結合部癌患者的一線治療具有臨床意義。
（2）後續治療可能沖淡了一線治療的總生存獲益差距。
CheckMate-649試驗中，納武利尤單抗聯合化療顯著改善了總生存期，而此次ATTRACTION-4試驗中這一結局指標的改善並不顯著。
- CheckMate-649亞組結果並未表明免疫檢查點抑制劑聯合化療的療效存在族裔差異。
- 兩項試驗中總生存獲益的差異可能是因為，ATTRACTION-4試驗中更多患者接受了抗癌後續治療（66% vs 39%）。這種差異可能反映了不同地區的臨床實踐模式不同，已知亞洲患者（尤其是日本患者）通常接受更多後續抗癌藥物治療，而且與歐美患者相比具有相對更好的生存結果。
- ATTRACTION-4試驗中，無論納武利尤單抗加化療組，還是安慰劑加化療組，患者的中位總生存期都是此類3期試驗中最長的。
（3）聯合化療方案的選擇可能同樣影響獲益。
相比之下，在KEYNOTE-062研究中，針對晚期或複發性、PD-L1 CPS≥1以及PD-L1 CPS≥10的胃或胃食管結合部腺癌患者，帕博利珠單抗（可瑞達，K藥）聯合化療相比單獨化療沒有顯著改善總生存期。聯合化療方案的選擇可能是潛在差異原因。ATTRACTION-4和CheckMate-649均採用基於奧沙利鉑的化療，而KEYNOTE-062採用基於順鉑的化療。
考慮到在胃癌之外的癌症中，有幾項試驗顯示免疫檢查點抑制劑聯合基於順鉑的化療帶來積極結果，因此仍需進一步研究免疫檢查點抑制劑聯合不同化療是否會影響結果。
小結：胃癌一線治療潛在新選擇
論文總結指出，ATTRACTION-4試驗發現，在化療基礎上聯用納武利尤單抗顯著改善無進展生存期，提高客觀緩解率且緩解更持久，並且該方案顯示出可控的安全性。CheckMate-649的結果也支援納武利尤單抗聯合基於奧沙利鉑的化療方案能夠帶來獲益。
因此，納武利尤單抗聯合SOX或CAPOX化療方案可能成為亞洲HER2陰性、不可切除的晚期或複發性胃癌或胃食管結合部癌患者的一線治療新選擇。
