2022年1月7日，Science Immunology線上發表了中國科學院生物物理研究所研究員彭華與美國德克薩斯大學西南醫學中心教授傅陽心合作完成的研究論文A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors。該工作開發了新一代高效、低毒的腫瘤特異性白介素12前體藥物，並探究了該藥物分子的抗腫瘤機制。
白細胞介素12（IL-12）是由P35和P40亞基組成的異源二聚體，是誘導細胞免疫的主要細胞因子之一。在腫瘤微環境中，IL-12刺啟用化的T細胞和自然殺傷細胞（NK）釋放毒殺性的酶類或分泌效應細胞因子如IFNγ，這些效應分子對於腫瘤的清除至關重要。20世紀90年代，伴隨IL-12強大的抗腫瘤活性，掀起了IL-12臨床研究的熱潮。由於IL-12在體內的半衰期短，為了達到足夠的血藥濃度，IL-12在臨床治療時多采用靜脈多次給藥，導致IL-12在到達腫瘤部位前會刺啟用化血迴圈中的免疫細胞，同時產生與劑量相關的細胞因子風暴、或肝臟、或其他器官組織損傷等副作用。這限制了IL-12的臨床應用及推廣。為了解決這些問題，科研人員設計了一種可在腫瘤微環境中特異性釋放活性的IL-12前體藥物（pro-IL-12），該設計策略同樣可應用於其他細胞因子藥物的修飾或改造。
為了延長IL-12的半衰期，研究人員構建了重組IL-12-Fc融合蛋白。在此基礎上，研究進一步設計了pro-IL-12：用IL-12天然細胞受體的胞外結合域封閉IL-12的活性，受體與IL-12之間是由可切割的基質金屬蛋白酶底物多肽連線。該藥物在外周保持無活性狀態，當藥物到達腫瘤，腫瘤中特異性高表達的基質金屬蛋白酶（MMP14）切割pro-IL-12釋放IL-12的生物活性，發揮抗腫瘤效果。在多種小鼠以及人源化小鼠腫瘤模型中均驗證了pro-IL-12在降低毒性的同時提高了抗腫瘤效果。
進一步機制研究發現，pro-IL-12可直接作用於腫瘤中的殺傷性T細胞（CTL），促進其分泌IFNγ發揮抗腫瘤作用。臨床中，由原癌基因驅動的腫瘤往往對免疫治療沒有響應，靶向藥物治療雖有效但後期易復發。研究觀察到pro-IL-12可以與TKI靶向治療產生協同作用，提高了腫瘤的治癒率。如何克服免疫檢查點阻斷藥物（ICB）的耐藥性是臨床免疫治療面臨的挑戰。研究提出並證明了透過pro-IL-12提供T細胞活化的第三訊號，在解除T細胞免疫抑制的同時增強其活性，最終克服anti-PDL1耐藥性。
研究工作得到國家科技重大專項的支援。
生物物理所等開發出新一代高效、低毒的腫瘤特異性IL-12前體藥物
來源：中國科學院生物物理研究所
