慢性阻塞性肺疾病中糖皮質激素如何使用？

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慢性阻塞性肺疾病（COPD）：簡稱慢阻肺，是一種臨床常見的慢性呼吸系統疾病，其以持續氣流受限為特徵，氣流受限多呈進行性發展，與氣道和肺組織對有害氣體或有害顆粒的慢性炎症反應增強有關，常用治療藥物有糖皮質激素等。

糖皮質激素（GC）屬於甾體類固醇激素類藥物，又稱為皮質類固醇，為人工合成的腎上腺糖皮質激素，是腎上腺皮質激素的一種，包括吸入糖皮質激素（ICS）和全身用糖皮質激素，是目前治療慢阻肺最有效的抗炎藥物，在穩定期慢阻肺者維持治療和急性加重期的治療中發揮重要作用。

那麼，糖皮質激素在慢阻肺中如何使用呢？

一．常用糖皮質激素的分類

糖皮質激素（GC）包括內源性的可的松和氫化可的松，及外源性的潑尼松（強的松）、潑尼松龍（強的松龍）、甲潑尼龍（甲基強的松龍）、倍他米松和地塞米松等，目前GC主要使用的劑型是全身用劑型（口服、注射）和區域性用劑型（吸入、外用），其中常用的全身用糖皮質激素根據血漿和生物半衰期不同，可分為短效（如可的松、氫化可的松）、中效（如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍）和長效（如地塞米松、倍他米松）藥物。

吸入糖皮質激素（ICS）是目前最強的咽喉及氣道區域性抗炎藥物，因其區域性濃度高、全身不良反應少等優勢，故在慢阻肺治療中應用更廣泛，如二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和環索奈德，目前使用最廣的是二丙酸倍氯米松、布地奈德和糠酸氟替卡松。

二．糖皮質激素在慢阻肺中的使用

如在慢阻肺穩定期、慢阻肺急性加重期的應用。根據《慢性阻塞性肺疾病糖皮質激素規範管理專家共識（2021 版）》中推薦：

（1）糖皮質激素在慢阻肺穩定期的應用

根據評估病情應用ICS：①初始治療時CAT（慢性阻塞性肺病評估測試）評分≥10分、mMRC量表≥2級者，應使用支氣管舒張劑治療。如症狀仍控制不佳，需評估是否需要聯合ICS治療。對經過規範的支氣管舒張劑治療後仍有急性加重者，應考慮聯合ICS治療。在初始治療中，若症狀顯著，且既往頻繁急性加重、外周血嗜酸粒細胞升高，可考慮聯合ICS治療。

②對急性加重高風險者，應充分評估是否需聯合ICS治療，一般高風險者應給予更高強度的治療。根據慢阻肺穩定期者的臨床症狀，結合過去1年發生急性加重的次數和嚴重程度，進行綜合評估分成A-D組，其中 A、B組為低風險組，即過去1年內中重度急性加重發生次數為0-1次或未因慢阻肺急性加重住院，C、D組為高風險組， 即過去1年內中重度急性加重發生次數為2次及以上或住院1次及以上。

③慢阻肺合併哮喘者推薦在1種或 2種長效支氣管舒張劑的基礎上聯合ICS治療，對合並哮喘者［特別是以喘息症狀為主、體檢存在哮鳴音和/或外周血EOS升高等Th2型表型者］避免單獨使用LABA和/或LAMA，同時避免長期使用口服糖皮質激素。慢阻肺合併支氣管擴張（症）反覆感染時謹慎用ICS治療，對存在細菌定植或反覆下呼吸道感染者，需關注ICS治療與下呼吸道感染的關係，權衡利弊以決策是否應用。慢阻肺合併肺結核病活動期時謹慎用ICS治療，長期用ICS與肺結核病活動有關，慢阻肺者啟動ICS時應判斷利弊，若明確為活動性肺結核病不推薦使用ICS；若是陳舊性肺結核，對頻繁急性加重高風險者，可考慮用ICS治療，但需密切觀察用藥反應及影像學表現。

④外周血EOS是目前可指導ICS應用的生物標誌物。對外周血EOS≥300個/μl者，結合症狀和急性加重風險情況，推薦聯用ICS治療；外周血EOS 100-300個/μl時考慮聯用ICS治療；外周血EOS<100個/μl時不推薦使用ICS治療。

初始治療用ICS的時機：慢阻肺穩定期不推薦單一ICS治療，部分可考慮在使用1種或2種長效支氣管舒張劑的基礎上聯合ICS治療，推薦如下：

①存在下列因素之一者推薦使用：每年有慢阻肺急性加重住院史和/或≥2次/年中度急性加重；外周血EOS≥300個/μl；合併支氣管哮喘或具備哮喘特徵。

②存在下列因素之一者考慮使用：每年有1次中度慢阻肺急性加重；外周血EOS為100~300個/μl。③存在下列因素不推薦使用含ICS的聯合治療：反覆發生肺炎；外周血EOS<100個/μl；合併分枝桿菌感染。

ICS的治療方案：①ICS+LABA治療方案：ICS和LABA聯合較單用ICS或單用LABA在肺功能、臨床症狀和健康狀態改善及降低急性加重風險方面獲益更佳。如氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅等。

②ICS+LABA+LAMA三聯治療方案：在ICS/LABA的基礎上增加LAMA的三聯升級治療，能顯著改善肺功能及健康狀態，減輕症狀及減少急性加重，療效更優於單用LAMA或 LAMA/LABA聯合治療，能顯著降低病死率，如布地奈德/格隆溴銨/福莫特羅、糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅。對慢阻肺急性高風險者，若EOS≥300個/μl 同時症狀負擔嚴重（CAT評分>20分），可考慮將三聯療法做為穩定期維持治療的首選治療。

穩定期慢阻肺撤除ICS的策略：①外周血EOS<300個/μl 且無頻繁急性加重的慢阻肺者，可考慮停用ICS，撤離ICS前要再次評估使用ICS的風險和獲益；外周血EOS≥300個/μl 者，無論有無頻繁急性加重史，不推薦撤停ICS，因撤除ICS的慢阻肺者急性加重發生率明顯增加；撤除ICS後推薦使用1種或2種長效支氣管舒張劑治療。

②對存在頻繁加重但外周血EOS<300個/μl 的慢阻肺者，目前尚未有充分的資料證實撤除ICS對急性加重及肺功能的影響。

注：慢阻肺穩定期吸入治療不推薦單用ICS，因其既不能延緩肺功能 FEV1下降趨勢，也不能降低病死率。在使用1種或2種長效支氣管舒張劑的基礎上可考慮聯合ICS治療。對穩定期者在使用支氣管舒張劑基礎上是否聯用 ICS，應根據症狀和臨床特徵、急性加重風險、外周血嗜酸粒細胞數值和合並症等綜合考慮。

（2）糖皮質激素在慢阻肺急性加重期的應用

全身性糖皮質激素治療：①慢阻肺急性加重期全身用糖皮質激素可抑制氣道及全身炎症反應，能明確縮短康復時間，改善肺功能（FEV1）和低氧血癥，有助於控制臨床症狀及抑制某些併發症的進展，減少早期病情反覆和治療失敗的風險，縮短住院時間。口服糖皮質激素與靜脈糖皮質激素療效相當。原則是小劑量、短療程。

②慢阻肺急性加重期，根據嚴重程度推薦個體化短程全身用糖皮質激素。以喘息為主要症狀，哮喘慢阻肺重疊者，經霧化吸入不能緩解症狀的推薦用全身用糖皮質激素。糖皮質激素對EOS較低（≤2%或300個/μl）的急性加重者治療效果可能欠佳。

③重度慢阻肺急性加重出現呼吸衰竭需用無創通氣或有創通氣治療者，使用全身激素會延長住監護病房的時間，無創通氣和有創通氣時間延長，增加血糖升高和感染風險，需個體化評估全身糖皮質激素治療的獲益與風險。

注：慢阻肺者中發現糖皮質激素的劑量和應用時長可能與合併症有相關性，如骨質疏鬆、骨折等。骨質疏鬆、青光眼、嚴重的精神病史或消化性潰瘍的慢阻肺者，慎重使用全身性糖皮質激素。

霧化糖皮質激素的治療：①霧化ICS如丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松，是一種以呼吸道和肺部為靶器官的直接給藥方法，經氣流進入氣道直接作用於區域性黏膜，慢阻肺急性加重期可替代或部分替代全身糖皮質激素。

②推薦在非危重者中用霧化ICS，建議在用短效支氣管舒張劑霧化治療的基礎上聯合霧化ICS治療，療程10-14d。重症者特別是有創通氣或無創通氣者，霧化ICS也可取得一定的療效。

注：①慢阻肺急性加重期用糖皮質激素的給藥途徑大致可分為霧化吸入及全身給藥（包括口服及靜脈）2種。臨床需根據慢阻肺急性加重的病因、發病機制、嚴重程度、生物標誌物選擇給藥途徑、種類、劑量和療程。②急性加重以細菌感染為主要病因， 不推薦用全身糖皮質激素。

三．糖皮質激素使用的注意事項

糖皮質激素不良反應與其用藥種類、劑量、療程、用法、給藥途徑有關。

⑴吸入糖皮質激素（ICS）

ICS與全身用糖皮質激素相比，其不良反應發生率低，區域性不良反應有發音困難、聲音嘶啞、喉部刺激、口乾、咳嗽、咽痛不適、清咽、口咽腔黏膜乾燥、自覺口渴、口腔念珠菌感染及面板挫傷，口周皮炎和舌體肥大發生率較低。使用後用清水漱口、洗臉或使用含漱劑，以預防區域性不良反應。出現口腔真菌感染，透過吸藥後漱口或暫時停藥（1～2d）和區域性抗真菌治療即可緩解。

ICS有增加肺炎發病率的風險，發生肺炎的高危因素有吸菸；有急性加重史或肺炎史；年齡≥55歲；體重指數<25kg/m2；改良版英國醫學研究委員會（mMRC）量表>2級或存在嚴重的氣流受限；低嗜酸粒細胞（EOS）。

ICS的全身性不良反應有對下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制及對骨骼代謝的影響。罕見有過敏反應，非常罕見有高血糖、消化不良、分枝桿菌感染（包括結核分枝桿菌）、白內障、庫欣綜合徵及關節痛等。

⑵全身用糖皮質激素

全身用糖皮質激素可能誘發或加重感染與潰瘍病、致血壓升高和動脈硬化、使血糖升高、促進脂肪向心性分佈，大劑量長期應用可形成向心肥胖及長時間使用可致罹患肺炎及死亡的風險增加等。

靜脈使用大劑量糖皮質激素時，可出現全身性過敏反應包括面部、鼻黏膜、眼瞼腫脹、氣短等，但較為少見。中療程、長療程用藥均可能致腎上腺皮質功能亢進症，表現為多種代謝異常和病理性特徵，如高血壓、高血糖、骨質疏鬆症等，誘發銅綠假單胞菌、真菌、結核桿菌、皰疹病毒等感染。

用藥過程中，對與不良反應相關的臨床指標，如血常規、C反應蛋白、HPA軸、骨密度、真菌感染指標等進行監測。

此外，氫化可的松注射液輔料為酒精（乙醇），與部分頭孢菌素類藥物、硝基咪唑類藥物聯用時可能致雙硫侖樣反應。

國家藥監局關於修訂氫化可的松注射液、注射用氫化可的松琥珀酸鈉說明書的公告（2020年第35號）-氫化可的松注射液說明書修訂要求中指出，氫化可的松注射液的輔料中含有酒精，與有甲硫四氮唑側鏈結構的藥物如頭孢哌酮、有甲硫三嗪側鏈結構的藥物如頭孢曲松、硝基咪唑類藥物如甲硝唑等抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯用，會引起雙硫侖樣反應，如潮紅、皮疹、胸悶、氣短、噁心、嘔吐、呼吸困難、血壓下降等。應避免與抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯用。