1 月 12 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：腸上皮，組織修復，IBD，腸內分泌細胞，平滑肌，IL-1β，外膜囊泡，噬菌體，腫瘤，丙酸。 ​​

Cell：GSDMB調控腸上皮修復

Cell——[41.582]

① 炎症性腸病（IBD）患者中，GSDMB在發炎腸黏膜中表達升高，單細胞測序分析表明其表達主要富集於（隱窩頂部）結腸上皮細胞；② 體外實驗和轉錄組學分析表明，GSDMB促進腸上皮修復，該作用不依賴於細胞焦亡，而是與促進細胞增殖和遷移有關；③ 在GSDMB-/-細胞中，PDGF-A介導的FAK（黏著斑激酶）磷酸化被抑制，增加了黏著斑形成，從而阻止上皮損傷處的細胞遷移和傷口癒合；④ 表達GSDMB的IBD相關SNPs，可致腸上皮細胞增殖和遷移減少、黏附增加。

【主編評語】

Gasdermins（GSDMs）是一個在細胞焦亡中有重要作用的蛋白質家族，包含6個成員，其中GSDMB的研究較少。目前已知GSDMB與慢性黏膜炎症的遺傳易感性有關，但其背後的功能機制尚不清晰。Cell發表的一項最新研究揭示了GSDMB的非細胞焦亡功能在炎症性腸病中的作用。該研究表明，在正常狀態下GSDMB可促進腸上皮修復，而IBD相關的GSDMB突變會破壞其對腸屏障完整性的保護作用，提示靶向GSDMB或能用於治療IBD。（@使用者970937765）

【原文資訊】

GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis

2022-01-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.024

Nature子刊：腸內分泌細胞如何幫助腸幹細胞修復腸道損傷？

Nature Communications——[14.919]

① 果蠅中，腸道幹細胞（ISC）在腸道病原體感染和鐳射消融引起的腸道區域性損傷後迅速向損傷處遷移；② 機制上，區域性損傷誘導腸內分泌細胞（EE）上調基質金屬蛋白酶（MMP）表達，引起跨膜蛋白Otk的胞外N端結構域的切割和釋放，這反過來啟用ISC的非經典Wnt訊號，促進了依賴於肌動蛋白的板狀偽足形成，促使ISC向損傷處遷移；③ 敲低ISC遷移所需基因，會阻礙ISC的增殖以及腸組織損傷後的再生，使果蠅感染腸道病原體後生存率降低。

【主編評語】

腸道幹細胞（ISC）對腸組織損傷的修復至關重要，Nature Communications發表的這項研究以果蠅為模型，發現腸內分泌細胞響應腸道損傷，進而協助ISC向損傷處定向遷移，促進損傷修復，並揭示了相關分子機制和非經典Wnt訊號在該過程中的介導作用。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Non-canonical Wnt signaling promotes directed migration of intestinal stem cells to sites of injury

2021-12-09, doi: 10.1038/s41467-021-27384-4

Nature子刊：平滑肌如何調控腸道幹細胞巢和腸上皮再生？

Nature Communications——[14.919]

① 小鼠結腸隱窩基底附近黏膜肌層的平滑肌細胞，是維持腸幹細胞所需的BMP拮抗因子的主要來源；② 體外實驗表明，平滑肌衍生因子透過活化YAP，賦予上皮細胞修復性和胎兒樣表型，促進腸道類器官生長；③ 平滑肌細胞特異性表達膜結合的基質金屬蛋白酶MMP17，其調控隱窩BMP訊號和隱窩形成，並介導腸上皮損傷的修復；④ MMP17透過切割平滑肌衍生的可擴散因子（如基質細胞蛋白PERIOSTIN），間接影響損傷後的腸上皮重程式設計。

【主編評語】

平滑肌是腸道的一個重要組成部分，維持腸道結構和產生腸道蠕動。然而，人們對平滑肌細胞可能具有的其他作用知之甚少。Nature Communications發表的這項研究發現，腸道平滑肌表達的基質金屬蛋白酶MMP17，是腸上皮再生和腸幹細胞巢的調節因子。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Smooth muscle-specific MMP17 (MT4-MMP) regulates the intestinal stem cell niche and regeneration after damage

2021-11-18, doi: 10.1038/s41467-021-26904-6

腸道毒感染後，不同細胞協作修復腸上皮損傷

PNAS——[11.205]

① 單細胞測序顯示，輪狀病毒感染引起小鼠腸上皮的廣泛應答，包括未成熟的腸上皮細胞比例增加、幹細胞比例減少；② 腸上皮細胞的病毒性損傷促使Lgr5+幹細胞更頻繁地進入細胞週期，產生更多的腸上皮細胞，以補償絨毛頂端受損的腸上皮細胞；③ 分泌型細胞（潘氏細胞、杯狀細胞和腸內分泌細胞等）表現出特異性的抗病毒反應；④ 輪狀病毒能夠感染tuft細胞，tuft細胞透過干擾素相關途徑響應病毒感染。

【主編評語】

多數腸道疾病中都存在腸上皮損傷，對營養吸收、激素分泌及抗菌防禦有不良影響。瞭解損傷後的上皮修復和再生有助於研發促進腸道功能恢復的治療方法。PNAS發表的這項研究，在小鼠模型中用單細胞測序方法探索了輪狀病毒感染後的腸上皮應答，揭示了腸上皮修復過程中不同細胞型別的共同協作，表明病毒感染刺激了由腸幹細胞驅動的修復程式，產生用於損傷修復的未成熟腸上皮細胞，並發現tuft細胞（或稱“簇細胞”）也參與其中。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Single-cell sequencing of rotavirus-infected intestinal epithelium reveals cell-type specific epithelial repair and tuft cell infection

2021-11-03, doi: 10.1073/pnas.2112814118

腸菌誘導IL-1β，促進腸屏障修復

Gut Microbes——[10.245]

① 從小鼠中分離出一株黏膜相關大腸桿菌GDAR2-2，能保護小鼠抵抗致病菌和DSS誘導的結腸炎；② GDAR2-2使調控腸屏障修復的CX3CR1+單核吞噬細胞（MNP）擴張，增加3型天然淋巴細胞分泌IL-22，促進短暫擴增細胞增殖，改善腸屏障；③ 體外和體內實驗證實，GDAR2-2誘導巨噬細胞生成IL-1β，且CX3CR1+MNP、IL-1β和IL-22（而非IL-23）介導了GDAR2-2的保護作用；④ 人腸道黏膜相關大腸桿菌分離株也可透過同樣機制，保護小鼠抵抗腸道致病菌感染。

【主編評語】

腸道菌群在維護和修復腸上皮屏障中有重要作用。Gut Microbes發表的這項研究發現，腸黏膜相關大腸桿菌可透過促進CX3CR1+單核吞噬細胞生成促炎細胞因子IL-1β，促進腸屏障修復、限制腸道損傷。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Interleukin-1β secretion induced by mucosa-associated gut commensal bacteria promotes intestinal barrier repair

2022-01-06, doi: 10.1080/19490976.2021.2014772

與腸道病毒的互作，改變了腸道細菌的外膜囊泡

Journal of Extracellular Vesicles——[25.841]

① 與人類諾如病毒和鼠諾如病毒（MNV）的相互作用，使陰溝腸桿菌的基因表達和表面結構發生顯著變化；② 並改變了陰溝腸桿菌產生的外膜囊泡（OMV），使其數量增多、尺寸減小，並在其他腸道共生菌中驗證了這一現象；③ MNV感染的小鼠糞便中也觀察到細菌膜囊泡變小且數量增加；④ 蛋白質組分析表明，MNV引起陰溝腸桿菌OMV的蛋白質組分和豐度改變，這些變化與細菌基因表達的改變相關，表明與病毒結合誘發了細菌OMV生成機制的轉變。

【主編評語】

腸道病毒可能利用與共生細菌的相互作用，影響對動物宿主的感染性。Journal of Extracellular Vesicles發表的這項研究發現，與諾如病毒（一種腸道病毒）的互作會導致腸道共生細菌的基因表達改變，從而對其外膜囊泡（OMV）的生成造成影響。作者認為，由於細菌OMV具有調節宿主免疫等功能，因此腸道病毒誘導的共生腸菌OMV變化可能影響宿主對病毒感染的易感性。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Interaction with mammalian enteric viruses alters outer membrane vesicle production and content by commensal bacteria

2022-01-04, doi: 10.1002/jev2.12172

張家超團隊：大腸癌的腸道噬菌體標誌物

Microbiology spectrum——[7.171]

① 納入3個國家的317個宏基因組樣本，用隨機森林模型鑑定出結直腸癌（CRC）中富集的5個噬菌體標誌物，包括Peptacetobacter hiranonis噬菌體、微小微單胞菌噬菌體和3個具核梭桿菌噬菌體，可區分CRC和對照（AUC=0.8616）；② 並在2個國家含80個樣本的佇列中進行驗證（AUC=0.8197）；③ 在潰瘍性結腸炎（UC，n=76）和克羅恩病（CD，n=88）佇列中，噬菌體標誌物可較好區分CRC和UC（AUC=0.7802），但對CD的區分力較低（AUC=0.4800）。

【主編評語】

在結直腸癌（CRC）的微生物組標誌物研究中，噬菌體相關研究還相對較少。海南大學的張家超團隊近期在Microbiology spectrum發表文章，報道了5個潛在的CRC噬菌體標誌物，可較好的區分CRC與對照人群，為基於微生物組的CRC診斷和噬菌體療法帶來了新啟示。（@使用者970937765）

【原文資訊】

Expanding the Colorectal Cancer Biomarkers Based on the Human Gut Phageome

2021-12-22, doi: 10.1128/Spectrum.00090-21

減毒活菌+CAR-T療法，抗腫瘤新思路？

Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[13.751]

① Bm∆vjbR是一株安全的、減毒的活布魯氏菌，透過促進小鼠骨髓來源的巨噬細胞向M1型極化，啟用CD8+T細胞產生促炎細胞因子；② Bm∆vjbR活菌療法增加了結腸癌小鼠腫瘤微環境中先天免疫細胞——非增殖性和增殖性巨噬細胞；③ 小鼠結腸癌模型中，Bm∆vjbR選擇性定植腫瘤組織，治療結束後非瘤組織中被快速清除；④ 該活菌療法與CAR-T療法結合增加了腫瘤中CD8+T細胞數量，抑制了腫瘤生長，提升了宿主存活率。

【主編評語】

腫瘤微環境（TME）中免疫檢查點的啟用，限制了免疫細胞抗腫瘤的能力。研究顯示，表達抗原的病毒和細菌可用於誘導抗腫瘤免疫。然而，在臨床實踐中，細菌作為抗腫瘤藥物的安全性和靶向特異性是主要關注的問題。前期的研究顯示減毒菌株——布魯氏菌Bm∆vjbR在所有試驗動物模型中都是安全的。Journal for ImmunoTherapy of Cancer近期發表的文章，發現布魯氏菌Bm∆vjbR可選擇性定植腫瘤組織，重塑腫瘤免疫微環境，增強巨噬細胞和CD8+ T細胞的抗腫瘤活性，增強結腸癌小鼠對CAR-T療法的響應。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Live attenuated bacterium limits cancer resistance to CAR-T therapy by remodeling the tumor microenvironment

2022-01-05, doi: 10.1136/jitc-2021-003760

腸道菌群代謝物丙酸鹽或可協助抗癌

ISME Journal——[10.302]

① 丙酸透過上調HECT結構域E3泛素蛋白連線酶2（HECTD2），促進常染色組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶2（EHMT2）蛋白酶體降解，抑制結直腸癌（CRC）生長；② EHMT2的下調導致腫瘤壞死因子α-誘導蛋白1（TNFAIP1）啟動子區域H3K9me2水平下降，TNFAIP1轉錄增加，誘導細胞凋亡；③ Bacteroides thetaiotaomicron培養上清（富含丙酸）可抑制CRC細胞生長；④ 體內外實驗顯示EHMT2是CRC的治療靶點；⑤ 丙酸和EHMT2抑制劑（BIX01294）有協同抑癌作用。

【主編評語】

ISME Journal近期發表的文章，發現腸道菌群代謝物丙酸鹽透過上調HECTD2，促進EHMT2的降解，從而上調TNFAIP1，誘導結直腸癌細胞凋亡。證明了丙酸鹽的抗腫瘤效果，提示EHMT2或可作為結腸癌治療的潛在靶點，同時提示EHMT2抑制劑和腸道菌群聯用對於結直腸癌治療的協同作用。（@使用者975424952）

【原文資訊】

Human gut-microbiome-derived propionate coordinates proteasomal degradation via HECTD2 upregulation to target EHMT2 in colorectal cancer

2022-01-01, doi: 10.1038/s41396-021-01119-1

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