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南京大學燕紅課題組實現碳硼烷硼氫鍵的選擇性單烷基化及相關後續轉化

碳硼烷是一類由碳、硼和氫原子組成的籠狀簇合物，其高穩定性、高硼含量和三維芳香性等特點使得其衍生物在諸多領域具有重要的應用價值。其中，親脂性的烷基化碳硼烷在硼中子捕獲療法中具有重要的應用潛能，這是由於被脂質包裹的含硼試劑易穿透細胞膜，可實現對腫瘤細胞的有效遞送，以達到適合中子捕獲療法的10B同位素濃度（每克腫瘤組織大於15微克10B同位素）。常規的烷基化碳硼烷的製備方法由碳硼烷鋰鹽和具有親電性質的烷基化試劑（如滷代烷烴，羰基化烷烴等）反應完成。但是該方法官能團容忍性差，且只可用於碳端的烷基化。碳硼烷硼氫鍵（B−H鍵）的選擇性烷基化為拓展烷基化碳硼烷的化合物庫提供了新的思路，這是因為：1）與碳硼烷相連的B−C(sp3)共價鍵具有良好的化學穩定性；2）至多十個硼端反應位點可大幅提高該類衍生物的結構多樣性；3）預留的碳端反應位點可用於實現分子間或分子內的後續化學轉化，進而為合成複雜的雙或多官能團化的碳硼烷衍生物提供新的途徑。然而碳硼烷B−H鍵極性小，難活化且多個B−H鍵化學環境類似，選擇性活化B−H鍵是該領域的合成挑戰。近年來，導向基輔助的金屬催化策略使得碳硼烷B−H鍵可控官能化取得了顯著進展。相比於已知的碳硼烷芳基化、烯基化和炔基化的合成方法構建B−C鍵，金屬催化B−H鍵選擇性烷基化反應卻鮮有報道（圖1）。

圖1. 金屬催化碳硼烷B−H鍵選擇性官能化

一般而言，對於具有多個（等價或類似）反應位點的底物，化學反應很難很好的停留在單一反應位點上。一個基礎的問題是如何控制活性物種（如：親核或親電試劑、催化劑）的反應性以實現單一位點的官能化。這個問題的解決對於具有多個（等價或類似）B−H反應位點的碳硼烷簇合物的衍生化尤為重要。傳統方法是透過劑量控制調控單取代產物為優勢產物，但一般會伴隨二取代或多取代產物的生成。近日，南京大學燕紅課題組提出了一種金屬後配位策略，即金屬催化劑完成一次B−H鍵活化和烷基化後，與羰基的α位進行配位進而改變金屬催化劑二次活化B−H鍵的化學行為，因此得以選擇性地獲得單烷基化碳硼烷。相關工作發表在英國皇家學會期刊Chemical Science 上。

作者有目的地選擇了吡啶基碳硼烷作為一類具有導向基的底物和α-羰基硫葉立德作為一類烷基化試劑，透過Rh(III)Cp*催化高效合成了一系列B(4)位或B(5)位單取代烷基化碳硼烷產物（圖2-圖3），包括引入藥物分子的產物。該反應效率高，氧化還原中性、無需新增劑，表現出良好的官能團相容性。此外亞胺導向基團也能夠實現該反應（圖4）。

圖2. α-羰基硫葉立德底物拓展

圖3. 碳硼烷底物拓展

圖4. 亞胺導向碳硼烷B−H鍵單烷基化(a)；脫除導向基(b)

作者透過原位核磁共振和高分辨質譜技術監測反應過程，捕捉到了關鍵Rh(III)催化中間體（B和D）的形成證據，提出了可靠的反應路徑（圖5a）。然後，進一步透過氘代實驗和高分辨質譜表徵，提出並證實了一種後配位策略調控的碳硼烷B−H鍵單烷基化反應機理（圖5b）。

圖5. 反應機理

接下來為了檢測該反應的實用性，作者對單烷基化產物進行了後續的轉化反應（圖6），得到了一系列具有重要價值的產物。側鏈烷基上的羰基可以很容易地被還原或參與後續反應。例如：透過一鍋煮的方法，經過鹵化及後續的環化/脫硼化串聯過程，首次實現了一類新型巢式碳硼烷並硼/氮雜環12和13a-e的合成。作者發現12和13是一類晶態有機發光材料，並研究了其光物理性質（圖7）。此外由於1）碳硼烷是一類含硼藥效團；2）上述單烷基反應能夠高效的實現生物活性分子的後修飾，因此該新型碳硼烷並雜環化合物為診療一體化搭建了一種潛在的應用平臺。

圖6. 產物後續轉化

圖7. 光物理性質

綜上所述，該項工作通過後配位策略首次實現了碳硼烷B−H鍵高選擇性單烷基化反應；通過後續轉化反應，實現了碳硼烷並硼/氮雜環的合成。該工作為硼簇化合物的可控B−H鍵活化及烷基化含硼藥物的合成提供了新思路。

文章的第一作者是南京大學博士生曹厚繼。本工作在燕紅教授、蘆昌盛副教授和張曉磊博士共同指導下完成，期間得到了南京大學史壯志和梁勇教授的大力支援和幫助。該研究得到了國家自然科學基金委重點專案資助。

Metal-catalyzed B–H acylmethylation of pyridylcarboranes: access to carborane-fused indoliziniums and quinoliziniums

Hou-Ji Cao, Xing Wei, Fangxiang Sun, Xiaolei Zhang, Changsheng Lu and Hong Yan

Chem. Sci., 2021, 12, 15563–15571, DOI: 10.1039/D1SC05296A

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燕紅

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