編者按：肝外門靜脈阻塞（extra-hepatic venous obstruction，EHPVO）是指門靜脈主幹及由主幹延伸到分支的靜脈阻塞，該類患者佔到門靜脈高壓患者的40％，是發展中國家非硬化性門靜脈高壓的重要原因。目前國內對EHPVO的病因、發病機制、臨床表現、診斷方法及治療方式等方面的重視程度仍十分有限。本文將針對上述內容進行簡要綜述。
成人原發性EHPVO對應門靜脈血栓形成（PVT），繼發性EHPVO則對應惡性腫瘤，如肝細胞癌、膽道或胰腺腺癌、腺癌或神經內分泌腫瘤肝轉移等壓迫或侵襲門靜脈。因此，門靜脈管腔內出現癌性組織不能算作PVT。門靜脈海綿狀血管瘤，或所謂的阻塞後門靜脈“海綿樣變”指的是阻塞節段眾多，側支靜脈旁路形成。成人門靜脈海綿狀血管瘤是PVT的併發症，而兒童門靜脈海綿狀血管瘤除PVT外，也有先天畸形的可能[1-3]。
PVT與脾靜脈和腸繫膜靜脈血栓形成有關，然而，孤立的脾靜脈或腸繫膜靜脈血栓以及合併肝硬化的PVT不屬於EHPVO。
01 病因
成年PVT患者合併的血栓前狀態在性質上與原發性BCS的血栓前狀態類似。常見的基礎病變包括MPN、凝血酶原基因突變和抗磷脂綜合徵[4,5]。現有資料表明，在歐洲和中國，MPN誘發的PVT比例（ 15%~ 20%）相近[6]。PVT的診斷存在與BCS類似的侷限性，因此，需要細緻的檢查以明確PVT患者的血栓前狀態。
不到1/3 的患者合併有區域性因素，主要包括炎症性腸病、急性和慢性胰腺炎、脾切除術、臍炎和臍靜脈插管。罕見的區域性病變包括闌尾炎、憩室炎和膽囊炎。值得注意的是，這些區域性病變透過全身炎症反應使機體反覆處於血栓前狀態。此外，明確區域性病變後不應忽略對全身血栓前狀態的檢查，約1/3的患者合併全身血栓前狀態。
02 病理生理
PVT通常與全身炎症啟用凝血有關。門靜脈灌注急劇減少後，一般不出現肝功能障礙，血清氨基轉移酶多正常或一過性輕度升高，表明肝臟對此具有很強的耐受性。這種良好的耐受性可能源於：①動脈血流代償性增加，即所謂的“緩衝效應”；②阻塞段的側支迴圈迅速開放[7]。
在腸繫膜上靜脈功能完好的情況下，腸道對急性PVT也有很強的耐受性。然而，腸繫膜小靜脈血栓形成可引起強烈的反應性動脈收縮，患者存在腸缺血風險。若沒有及早實現再灌注，早期會出現黏膜損傷，隨後發生腸壁缺血壞死。
有症狀的急性PVT患者很少能自發再通。相反，由於梗阻位置和程度不同，從膽道、膽道周圍、胃竇、十二指腸、胰腺、脾臟和腸繫膜靜脈分支發展而來的門靜脈側支具有明顯差異。海綿狀血管瘤是這些門靜脈側支的總稱，它並不能預防門靜脈高壓症。PVT 發生後1年就會出現門體側支分流引起的食管胃底靜脈曲張等病變，隨時有靜脈曲張破裂可能[8]。
單純的肝外慢性PVT患者一般不會出現明顯的肝功能不全表現，僅可見肝臟功能障礙的細微變化。如常有凝血因子和抑制因子水平中度降低，這不能透過門體分流術恢復，而需透過腸繫膜-左門靜脈旁路恢復肝臟灌注來糾正[9]。許多患者都合併有亞臨床性肝性腦病，提示有肝功能障礙和門體分流[10]。關於PVT對兒童生長的影響尚無共識[11,12]。患者常表現為肝IV段和尾狀葉增大，而左、右肝葉的外側段萎縮，表明海綿狀血管瘤主要修復肝中央部的肝內門靜脈血運[13]。
緊貼膽管壁的側支靜脈可壓迫膽管，導致膽管造影時出現類似於原發性硬化性膽管炎的影像學表現，被稱為門靜脈海綿狀血管瘤所致膽道病變[14]。
03 臨床表現與自然病程
急性（近期）PVT患者常出現持續性劇烈腹痛，發作突然或呈進行性進展。其中腰部疼痛最為明顯，疼痛程度與缺血程度成正比。同時，腸梗阻常見，但很少表現出明顯症狀。病程早期出現脾大應高度懷疑MPN的可能性。寒戰和高熱是化膿性靜脈炎的標誌[15]，而多數症狀很難判斷是由急性PVT還是基礎病變引起。在沒有併發炎症性腸病的情況下，血性腹瀉和便血提示黏膜缺血。迴圈狀態改變、少尿和過度通氣提示存在與腸壁缺血和壞死相關的多器官功能障礙[16]。
急性期最典型的實驗室檢查指標是C反應蛋白和纖維蛋白原水平顯著升高。血細胞計數主要受病因的影響。短期內血清氨基轉移酶和脂肪酶活性可出現輕、中度上升。代謝性酸中毒、高乳酸血癥和血清肌酐升高等多器官功能障礙的表現多與腸壁壞死有關。在合併高熱和寒戰的患者中，血液培養常有腸道菌群生長。
除出現食管胃底靜脈曲張破裂出血外，門靜脈海綿狀血管瘤患者通常沒有任何症狀。既往不明原因的急性腹痛可能與血栓形成有關。局灶性腸道缺血所繼發的餐後腸缺血及腸道狹窄，可引起不同程度的慢性腹痛。不伴肝功能異常的門靜脈高壓症常提示出現靜脈海綿狀血管瘤。腹水可在出血或急性炎症反應時出現，持續時間短且容易控制。脾臟常顯著增大，提示門靜脈高壓或潛在的MPN。雖然許多患者都併發亞臨床性肝性腦病，但症狀明顯者十分罕見。存在門靜脈海綿狀血管瘤所致膽道病變的患者，多在接受增強影像檢查中偶然發現，而無任何臨床表現，其症狀多與膽管結石，特別是慢性膽汁淤積症有關。
除外併發MPN的患者，門靜脈海綿狀血管瘤實驗室檢查主要提示白細胞和血小板減少，這與脾功能亢進相關。肝臟檢查多表現為正常，異常提示可能有除EHPVO以外的其他疾病。門靜脈海綿狀血管瘤所致膽道病變可能因膽汁淤積出現輕微的化驗異常，但很少出現血清膽紅素明顯升高。
04 治療
對於所有急性（近期）PVT患者，建議儘早啟動抗凝治療。前瞻性觀察研究表明，早期抗凝能控制血栓進展、預防缺血與腸壞死的發生。給予12個月抗凝治療，在6個月時只有40%的患者實現門靜脈再通，且繼續抗凝不能增加再通率，而腸繫膜上靜脈和脾靜脈再通率隨抗凝時間延長持續增加，在12個月時達到60%。此外，40%的患者1年內出現門靜脈海綿狀血管瘤。以上資料均與回顧性研究的結果一致。因此，目前的國際指南建議對急性PVT患者抗凝治療至少6個月。目前尚無針對各種抗凝方案療效的對比性研究。多數研究中首先應用治療劑量的低分子量肝素，隨後以口服維生素K拮抗藥替代，控制INR於2~3。可透過多種途徑給藥，但藥物溶栓效果方面的資料仍較少且證據偏弱[17,18]。與普通抗凝治療相比，藥物溶栓在再通方面並無優勢，卻會增加再發血栓和死亡的風險。儘管有TIPS治療實現再通的相關報道，但具體效果有待評估[19]。目前普遍認為侵襲性手段對慢性肝外門靜脈阻塞的療效較好，且對慢性腸缺血的患者有益，但應用仍需謹慎。
對於門靜脈海綿狀血管瘤的治療缺乏共識。兩項回顧性研究和一項國際前瞻性記錄發現抗凝治療能預防血栓再發，而另一項研究發現其能延長生存時間。在兩項回顧性研究中，對抗凝治療的出血風險存在相反的結論，而在一項前瞻性記錄和隨後的回顧性研究中，出血風險並沒有增加。多數研究認為，抗凝治療不提高出血的嚴重程度[20-22]。MPN是血栓再發的獨立危險因素，此類患者應接受長期抗凝治療。值得注意的是，對於無血栓再發高危因素的PVT患者，需要探討其長期抗凝治療的必要性，目前正在進行的隨機對照試驗（NCT02555111）就是要解決這個問題。
除TIPS外，門靜脈高壓性出血的預防可參照肝硬化的治療指南。在對未接受抗凝治療患者的二級預防中，非選擇性β受體阻滯劑和內鏡下套扎同樣有效且患者依從性較好。關於TIPS和門靜脈經脾再通的資料有限[23,24]。由於相關資料來自特定中心所招募、篩選的患者，很難據此判斷經門靜脈根部行門體分流術是否有效。近年來，興起對兒童門靜脈高壓症行腸繫膜上靜脈至門靜脈左支搭橋即“Meso-Rex轉流術”治療，該手術在約60%的門靜脈海綿狀血管瘤患兒中有效，70%患兒能成功預防胃腸道出血，恢復肝功能、認知能力和生長髮育能力，而成人在這方面的資料有待補充。
對於出血或脾功能亢進的一級預防，脾切除聯合近端脾腎靜脈分流術或賁門食管周圍血管離斷術的應用有一定侷限[25]。
05 結局和預後
在急性（近期） PVT患者中，隨著早期抗凝治療的應用，腸切除率顯著下降，病變範圍和嚴重程度明顯減輕。糖尿病是患者行腸切除術的獨立危險因素，表明糖尿病動脈病變和內皮功能障礙可加重腸道缺血[26]。
門靜脈海綿狀血管瘤患者同時有血栓再發和出血的風險。血栓前病變能增加血栓再發的風險，而食管靜脈曲張和既往有出血史是出血的獨立危險因素。一項前瞻性記錄顯示，在平均2年的隨訪中，儘管大多數患者接受了平均14個月的抗凝治療，血栓形成的風險仍然是出血風險的2倍，其中大多數出血事件與門靜脈高壓有關。
總體上，在平均3~5.5年的隨訪中，不伴肝硬化和惡性腫瘤的PVT患者死亡率已降至7%~25%，但這些資料需要更新。最近的一次大規模研究發現，患者5年生存率為96%[4]。死亡的危險因素有併發症、血栓再發和腸繫膜上靜脈受累，而出血史不包括在內。
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