ASH熱評 | 王華慶教授：“雙打擊”淋巴瘤增效方案受阻，Venetoclax聯用相關死亡率增加
編者按：瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的淋巴瘤，也是一類異質性極強的疾病。針對DLBCL，經典的R-CHOP方案有效率達50％~80％以上，但仍有一部分特殊亞型患者的療效欠佳、預後較差。其中，伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤又被稱為“雙打擊”淋巴瘤最為常見，目前缺乏有效的治療手段。在2021美國血液學會（ASH）年會上，公佈了一項重磅研究——A051701，它評估了DA-EPOCH-R方案聯合Bcl-2抑制劑Venetoclax的初步結果（大會摘要號：523）。本刊特邀請王華慶教授對該項研究進行了精彩點評。
研究背景
DA-EPOCH-R廣泛應用於“雙打擊”淋巴瘤患者，venetoclax+DA-EPOCH-R的第一階段試驗確定了600毫克的劑量，每週期5天，作為推薦的第二階段劑量（Rutherford，et al. ASCO 2020）。A051701是一項II/III期隨機試驗，評估聯合BCL2抑制劑Venetoclax的初步結果。
研究方法
研究納入年齡≥ 18歲、新診斷“雙打擊”淋巴瘤患者，根據國際預後指數（IPI）評分和既往接受單週期化療（這是允許的）進行分層，並隨機1:1接受DA-EPOCH-R（第1組）或DA-EPOCH-R聯合venetoclax（第2組）。註冊基於集中確認的本地病理結果。DA-EPOCH-R的給藥方式與先前公佈的相同。在第1週期的第4-8天和隨後週期的第1-5天，Venetoclax每天以600 mg po的劑量給藥，最多6個週期。所有迴圈均由GCSF或peg GCSF支援。
研究結果
研究從2019年8月7日至2020年9月18日期間共登記73例患者（第一組36例，第二組37例）。對改良意向治療（mITT）人群進行分析，經組織學證實的合格患者有66例，其中第1組30例，第2組36例。兩臂的中位年齡為65歲（範圍為37-80歲），基線人口因素平衡良好。在第1、第2組中分別有60%和56%的患者實施了允許的方案前化學免疫治療。大多數患者為晚期（第1組87%，第2組86%），GCB免疫表型（第1組100%，第2組88%），ECOG PS 0-1（第1組90%，第2組86%）和高中/高風險IPI評分（第1組63%，第2組64%）。
在第1組和第2組中，分別有70%和47%的患者按照方案完成治療，10%和3%的患者在治療過程中出現疾病進展。在第1組中，7%的患者因不良事件而停止治療，在第2組中有11%的患者因不良事件而停止治療。第1組和第2組分別有3%和11%的患者在開始治療後撤回同意書。
第1組中1名患者（3%）因PJP肺炎在治療中死亡，第2組中6名患者（17%）在治療中死亡，死因為敗血症（n=4）、心臟驟停（n=2）。由於觀察到第2組死亡人數過多，該佇列研究被暫停。第1組和第2組分別有3名（10%）和4名（11%）患者因其他原因停止治療。
結果顯示，在意向治療人群中，第一組治療的總有效率（OR）和完全有效率（CR）分別為73%和67%，第二組分別為58%和50%。僅評估有療效的患者（n=52）中，第1組的OR和CR在分別為79%和71%，在第2組分別為88%和75%。中位隨訪7.4個月，第1組的中位PFS未達到（NR），第2組為6.7個月（P=0.13）。第1組的中位OS為NR，第2組為8.5個月（P=0.004）。
研究結論
與單獨使用DA-EPOCH-R相比，聯合Venetoclax治療導致了過度的治療相關死亡率，這促使研究佇列提前終止了治療。基於這些資料，研究者不建議對於“雙打擊”淋巴瘤患者採用Venetoclax與DA-EPOCH-R聯合治療，DA-EPOCH-R方案仍為該類人群的首選，可作為未來臨床試驗的基準。
專家點評
“雙打擊”淋巴瘤是臨床上一種具有高度侵襲性的非霍奇金B細胞淋巴瘤，該類患者在接受一線化療或免疫化療之後往往進展為復發難治病例。眾所周知，目前對於“雙打擊”淋巴瘤最常用的方案是DA-EPOCH-R，關於聯合Bcl-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）能否進一步提高患者的療效是該領域的一大熱點研究。
既往研究（Ⅰ期臨床試驗）確定了連續五天給予維奈克拉的劑量是600mg。在今年ASH年會上報告了Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的初步結果。研究納入年齡大於18歲、“雙打擊”B細胞淋巴瘤初治患者73例，IPI評分0~1分，入組後以1：1比例隨機分到DA-EPOCH-R（第1組，n=36）和DA-EPOCH-R聯合維奈克拉（第2組，n=37）兩組。在第一週的第五到第八天和之後的每個週期的第1到5天，給予維奈克拉600毫克口服，研究的療程不超過6個週期，化療過程中都給予了粒細胞集落刺激因子的骨髓支援。
從A051701研究結果看，加用Venetoclax的不良事件高過了單純用DA-EPOCH-R治療組；而且，我們看到了在骨髓的血液學毒性方面，兩者的中性粒細胞減少沒有顯著差異，3度以上的中性粒細胞減少也沒有顯著差異，從有效率來看。在療效方面，在單純用DA-EPOCH加上利妥昔單抗OR率為73%，而加用Venetoclax只有58%；CR率分別是67%和50%。初步分析可能是加用Venetoclax後很多患者的不良事件毒性的發生，增加了這一部分患者死亡的風險，而使得Ⅱ、Ⅲ期的研究提前終止了入組計劃。
很遺憾，這個試驗是一個陰性的結果，對於“雙打擊”B細胞淋巴瘤患者加用Venetoclax並不能提高患者的有效性，而且還增加了死亡風險。由此看來，DA-EPOCH-R方案仍然是“雙打擊”B細胞淋巴瘤的標準治療。由此也給我們臨床一個很好的總結。
專家簡介
王華慶教授
主任醫師 醫學博士 博士研究生導師
南開大學天津人民醫院副院長，腫瘤診治中心主任，藥物臨床試驗機構主任
天津市中西醫結合腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學會(CSCO)常務理事
中國抗癌協會全國理事
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會前任主任委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常務委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會全國委員
中國老年協會腫瘤專業委員會執行委員
天津市醫學會中西醫結合腫瘤專業委員會主任委員
天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主任委員
天津市醫學會腫瘤專業委員會副主任委員
天津市醫學會血液專業委員會常務委員
國家食品與藥物監督管理局新藥評審專家
美國腫瘤臨床協會（ASCO）會員
